原创 溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染时如何识别和治疗
2020年07月30日 【健康号】 刘继喜

溃疡性结肠炎;巨细胞病毒感染;更昔洛韦

       巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒组β亚家族成员,由衣壳蛋白、被膜蛋白和包膜糖蛋白包绕双链DNA核心组成,通过体液密切接触传播,如唾液、尿液、血液、乳汁、精液和移植的器官组织。在人群中感染广泛,发展中国家感染率为80%~100%,发达国家也高达60%~80%。通常CMV呈隐性感染,患者无任何临床症状。机会性感染是指对健康人体致病能力有限或无致病能力的微生物,当疾病或治疗因素诱发机体免疫功能低下时,则可致病而引发感染。由于自身免疫反应异常,治疗过程中使用激素和免疫抑制剂的治疗,肠道炎症水肿影响营养物质的吸收,以及CMV对炎症性粘膜的趋化作用等因素,溃疡性结肠炎患者是机会性感染的高危人群。

      1961年Powell 等人首次报道炎性肠病合并CMV感染的病例,此后研究CMV和炎性肠病的关系越来越多。文献报道克罗恩病患者血清CMV阳性率达70%,但合并CMV肠道感染很少见,提示其在克罗恩病发病过程中并不起主要作用。溃疡性结肠炎患者血清CMV阳性率达70%,在缓解期或轻中度患者中合并CMV感染性肠炎概率很低,常发生于重度、糖皮质激素无效或需外科手术切除患者,尤其是长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂后。

       常规巨细胞病毒感染的检测方法有:1.CMV血清特异性抗体检测:包括IgM和IgG血清IgM抗体多在感染2~4周后才相继出现,其早期诊断价值有限。 2.CMV pp65抗原检测:诊断敏感度为60%~100%,特异度为83%~100%。缺点是不能区分潜伏感染和活动性感染,且检测结果受外周血中性粒细胞计数减少的影响。 3.病毒培养:特异度高但敏感度低,临床应用较少。4.血浆和粪便 CMV DNA qPCR检测:血浆CMV DNA诊断活动性感染的敏感度为65%~100%,特异度为40%~92%,若外周血CMV DNA检测阳性>1200拷贝/mL者可考虑为活动性感染。粪便CMVDNA对样本要求高,需要新鲜液状粪便标本。

       鉴别CMV感染和CMV相关疾病很重要。CMV感染指血清学抗体阳性或检测到病毒DNA;而CMV相关疾病指有明确实质脏器受累,如结肠炎、终末期脏器损害。2014年欧洲克罗恩病和结肠炎组织提出:在使用免疫抑制剂之前,并不需要常规检测CMV感染;在急性结肠炎伴激素抵抗患者,需要使用或增加免疫抑制剂前,应注意排除CMV感染, Matsuoka等研究显示,如不存在CMV病,往往无需采用抗病毒治疗。CMV结肠炎常出现水样便、便血、腹痛、疲劳和发热,甚至出现肠黏膜出血、坏死和中毒性巨结肠。结肠镜观察有特征性表现,包括广泛黏膜脱失、深凿样溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变和虫蚀样溃疡等。CMV包涵体大多在炎性反应和溃疡部位存在,其中生长旺盛的细胞如溃疡周边肉芽组织或溃疡深部,更易发现CMV感染,因此行内镜活组织检查时在上述部位取材有利于提高检出阳性率。CMV结肠炎的诊断金标准是结肠黏膜组织HE染色阳性伴免疫组织化学染色阳性,和(或)结肠黏膜组织CMV DNA 阳性。由于结肠黏膜组织HE染色的敏感度低,早期诊断价值有限,但其特异度高。如果观察到巨细胞、核内包涵体、核周晕圈,类似“猫头鹰眼”改变,可诊断CMV结肠炎。

      欧洲克罗恩病和结肠炎组织共识意见推荐,糖皮质激素抵抗的重度溃疡性结肠炎患者合并CMV结肠炎时应给予抗病毒治疗,同时建议停用免疫抑制剂。然而有研究提示,停用糖皮质激素或免疫抑制剂会加重结肠炎病情。因此是否停药或酌情减停应个体化评估后决定。常用的抗CMV治疗药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠。

      更昔洛韦是抗CMV的一线用药,通过抑制病毒DNA多聚酶的合成起到抗病毒的作用。常用方法是5mg/kg每天两次静脉滴注起始治疗,3~5天后如临床症状缓解,可转换为口服治疗,最终完成2~3周的疗程。更昔洛韦常见的不良反应是骨髓毒性(中性粒细胞或血小板减少)、皮疹、低血压、恶心、呕吐和头疼。

      缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物,口服生物利用度较好,吸收后经磷酸化变为三磷酸更昔洛韦,其疗效和更昔洛韦相当,常规剂量为900mg,2次/天,可作为口服维持治疗。

      在更昔洛韦抵抗或不能耐受其副作用(如骨髓毒性)时,可选用膦甲酸钠作为代替治疗。膦甲酸钠是所有单纯疱疹病毒DNA多聚酶抑制剂。常用剂量为180mg/kg,静脉滴注,每天2次,疗程2~3周。膦甲酸钠毒性包括肾功能损害、中枢神经系统不良反应、电解质紊乱如低镁、低钙低磷血症和贫血等。

参考文献:

1.炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见.中华消化杂志,2017,37(4):217-224.

2.王淑君.巨细胞病毒潜伏感染-再激活在溃疡性结肠炎患者病程中的作用机制的初步探究.(2016博士论文)

3.冯婷,陈旻湖,何瑶等.溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染的临床特点分析.中华消化杂志,2016,36(2):78-85.

4.黄英,杨雪松,李军.溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒及EB病毒感染患者的临床特点.国际病毒学杂志,2019,26(3):197-201.

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