局部晚期及晚期食管癌患者的病死率较高，生存期较短，因此如何改进治疗方法以改善预后是中国乃至世界亟待解决的健康问题。得益于多学科综合治疗的理念不断深化，我国较成熟的食管癌外科中心术后3年及5年总生存（overall survival，OS）率已提升至61.6%及52.9% 。尽管如此，中位随访时间近52 个月后，局部晚期食管癌术后复发率仍达33.7% 。综上，突破局部晚期食管癌术后长期无疾病生存（disease-free survival，DFS）的瓶颈仍旧严重困扰临床。

2020 年全球范围内有4 项重磅研究结果问 世，确立了以抗程序性死亡蛋白-1（ programmed death-1，PD-1）为代表的免疫治疗在局部晚期或晚期食管癌及食管胃交界部癌术后辅助治疗与晚期一线治疗领域的重要地位。首先， CheckMate 577研究结果确证了术后辅助纳武利尤单抗可显著延长新辅助放化疗联合根治性手术后病理学评估存在高复发风险的局部晚期食管癌及食管胃交界部癌患者的 DFS 。其次，KEYNOTE-590研究结果则证明帕博利珠单抗联合化疗（ PF方案） 一线治疗显著延长了程序性死亡蛋白配体-1 （ programmed death l igand- 1 ， PD - L1 ） 的综合阳性评分（ combined positive score， CPS） ≥ 10 的晚期食管鳞癌患者的长期生存。再次， CheckMate 649 研究结果表明纳武利尤单抗联合化疗（ FOLFOX或XELOX方案） 一线治疗可显著改善PD - L1 CPS≥ 5 的晚期食管胃交界部腺癌患者的OS 。最后，相似的ATTR ACTION-4 研究结果虽然也提示纳武利尤联合化疗（ SOX或XELOX方案） 一线治疗可改善晚期食管胃交界部腺癌患者的无疾病进展生存（progression-free survival，PFS），但是OS获益并不明显。

根据最新的Ⅰ/Ⅱ期食管癌新辅助免疫联合同步放化疗研究（PALACE-1与PERFECT研究）结果提示，病理完全缓解（ pathologic complete response， pCR） 率可达到55.6%，同时免疫治疗可导致肿瘤内的浸润免疫细胞数目增多。

专家共识项目

1. 共识1

分期cT1～3N+或cT3～4aNany期食管癌，其中巨块融合型淋巴结或多站淋巴结转移情况视患者年龄及躯体功能状况判断是否为相对禁忌证。当前首选治疗模式为新辅助同步放化疗联合手术的综合治疗，其耐受性已被验证并且逐渐获得推广。

在PALACE-1研究中，20例可切除的食管鳞癌患者，无论PD-L1表达水平，接受新辅助放化疗（CROSS方案）联合帕博利珠单抗（2 mg/kg，q3w）治疗2周期，疗后4～6周行根治性食管癌切除术。PALACE-1研究结果显示：pCR率高达55.6%（10/18）；3级及以上治疗相关不良反应发生率为65%（13/20），其中1例发生4级不良反应 。

NICE研究已纳入了11例局部晚期食管鳞癌患者，术前予以新辅助化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂方案）联合卡瑞利珠单抗（200 mg，q3w），术后pCR率达到45.4%（5/11），此外原发灶病理完全缓解率（ypT0期）达54.5%（6/11），3～4级治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（8/11）及血小板减少（2/11）。KEEP-G 03研究则评估了三药化疗（紫杉醇脂质体+顺铂+替吉奥方案）联合信迪利单抗（200 mg，q3w）的围手术期疗效，术后pCR率为26.7%（4/15），3～4级治疗相关不良反应发生率为35.3%（6/15） 。

2. 共识2

目前还缺乏准确预测疗效的分子标志物以指导食管癌围手术期免疫治疗。PD-L1的表达水平，尤其以CPS形式评估，可能有助于临床决策（证据质量：低；共识水平：75.7%）。

术后病理组织检测PD-L1表达阳性（CPS≥5）的患者接受纳武利尤单抗辅助治疗的术后DFS显著优于安慰剂组。

3. 共识3

关于局部晚期食管癌术前新辅助免疫治疗的方案设计，推荐免疫联合化疗或放化疗模式治疗2～4周期（证据质量：低；共识水平：91.9%）。

参考近期已公布的Ⅰ/Ⅱ期单臂临床研究设计，多采用免疫联合化疗或同步放化疗模式治疗2～4周期，初步结果均提示可改善R0切除率及pCR率。当前何为最优的食管癌新辅助免疫治疗模式、周期数、药物顺序安排等，仍有待今后进一步研究以明确。此外，根据既往已有术前新辅助放疗或同步放化疗研究经验，不建议放疗剂量超过50 Gy 。

4. 共识4

免疫治疗相关不良反应（immunotherapy-related adverse events，irAEs）应警惕并且严密监测。尽管严重irAEs较为罕见，但是仍有必要在仅为轻度irAEs时就积极诊治。若已发生的irAEs经治疗后缓解，是否应恢复或再挑战免疫治疗应在相关各个专业均参与的多学科讨论后决定（证据质量：低；共识水平：100%）。

有别于传统抗肿瘤治疗中肿瘤与正常组织受到化学或物理直接损害的不良反应，irAEs源自于过度或错误的免疫激活所导致的机体损害。据报道，严重irAEs发生率为0.3%～1.3% 。无论何种类型的免疫治疗药物，其严重irAEs的临床特征均为治疗早期即出现并且快速进展，尤其当联合其他治疗模式时更易发生。据报道，免疫联合治疗模式中严重irAEs的平均出现时间为14.5 d，免疫单药治疗模式中严重irAEs的平均出现时间为40 d。针对irAEs定期监测是食管癌围手术期免疫治疗期间的必要组成部分。关于患者教育应强调3或4级irAEs的潜在风险，尽管罕见，但是一旦发生则难以纠正。

在多数irAEs病例中，只要诊治及时，通常应用免疫抑制剂，例如类皮质醇激素，多数可使患者转危为安。若患者出现可疑的临床症状，应在就医时如实报告主诊医师是否将要或已经接受免疫治疗，这有助于综合权衡是否继续或终止免疫治疗。发生轻度（1级）非心血管系统、非神经系统或非血液系统irAEs的患者可继续原有免疫治疗计划（无剂量调整）；发生中重度（2～3级）irAEs的患者必须中止免疫治疗，接受免疫抑制药物治疗直至irAEs缓解降至轻度irAEs；发生4级irAEs的患者应永久终止免疫治疗 。

如何妥善管理irAEs是当前肿瘤多学科诊疗领域的前沿问题，学术观点发展日新月异。对于患者新近出现的临床症状需要相关专业医生共同商讨处理方案。通过深入分析已有irAEs的毒性，进而预测可能引发的其余潜在irAEs，有助于降低患者治疗风险。在免疫治疗的多学科会诊过程中，邀请经验丰富的肿瘤内科专家参与是必要的。

5. 共识5

关于irAEs的临床评估、患者教育及动态监测应在食管癌围手术期免疫治疗开始前即开始，并且延续至治疗结束后3～12个月（证据质量：低；共识水平：86.5%）。

尽管以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗药物已获批成为包括晚期食管癌在内的多种实体与血液恶性肿瘤的一线/二线治疗方案，但是在理论上irAEs可能累及全身任何器官或组织，并且在某些情况下引发轻度乃至严重的临床症状。通常，irAEs发生率与原发肿瘤部位、免疫治疗药物类型及联合治疗模式有关。以抗PD-1/PD-L1单药为例，据报道其总体irAEs发生率为15%～90%，其中严重irAEs发生率为0.5%～13% 。irAEs通常于免疫治疗后数周出现，并且于免疫治疗结束后3～12个月内仍可能发生 。

多数严重的irAEs与炎症反应有关，可包括但不限于免疫相关肺炎、心肌炎、结肠炎、肝炎、肾炎、由甲状腺炎导致的甲状腺功能减低/甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、继发性糖尿病、关节炎、肌炎、重症肌无力、格林巴利综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症或静脉血栓性栓塞症 。

在食管癌围手术期免疫治疗期间，若监测患者的实验室化验结果出现异常，应警惕irAEs风险并及时诊治，监测项目包括血常规、凝血分析、电解质、空腹血糖、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、胆红素、肌酐、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、促甲状腺激素、血沉及C反应蛋白 。

6. 共识6

关于食管癌新辅助免疫治疗后的外科治疗方式，推荐经右胸食管切除术（McKeown或Ivor Lewis术式）联合二野或三野淋巴结清扫术（证据质量：高；共识水平：97.3%）。

根据2020版中国临床肿瘤学会食管癌诊治指南 ，对于胸中、下段食管癌无锁骨上淋巴结转移的患者，推荐扩大二野淋巴结清扫术（包括胸、腹两野及上纵隔区域淋巴结，尤其双侧喉返神经旁淋巴结）；对于胸上段食管癌或存在锁骨上区淋巴结转移的患者，推荐三野淋巴结清扫术（双侧下颈区及锁骨上区+扩大二野淋巴结清扫区）。

7. 共识7

食管癌新辅助免疫治疗后包括原发灶及转移性淋巴结在内的病理学评估标准尚需要进一步探究（证据质量：低；共识水平：91.9%）。

迄今为止，关于如何妥善处理及评估新辅助治疗后的食管组织标本还缺乏规范性指南指导临床研究及临床实践。此外，目前也缺乏对新辅助治疗后病理退缩分级的标准，包括主要病理缓解（major pathological response，MPR）或pCR。与此同时，包括免疫治疗在内的新型治疗模式，也可能改变肿瘤微环境进而影响标本的病理学评估。

pCR定义为经过新辅助治疗后的食管癌原发灶及所有采样淋巴结，通过苏木精和伊红染色评估后未发现任何侵袭性癌及高级别上皮内瘤变/重度异型增生成分残留（根据最新UICC/AJCC分期系统判定为ypT0N0期）。鉴于不同手术方式对于区域淋巴结清扫范围的影响，因此我们推荐以“所有采样淋巴结”的表述方式。无论如何定义，术前新辅助治疗后仍存在侵袭性癌成分残留均提示不良预后。

8. 共识8

若术前新辅助同步放化疗序贯根治性切除术后，病理学评估未获得pCR者，推荐术后辅助免疫治疗（证据质量：高；共识水平：94.6%）。

术前新辅助同步放化疗序贯根治性切除术是当前各项临床指南广泛推荐的局部晚期食管癌标准治疗模式。然而，对于上述治疗后病理学评估未获得pCR的患者，术后仍存在较高的复发风险。

CheckMate 577研究是一项全球多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，入组患者为Ⅱ或Ⅲ期食管癌或食管胃交界部癌经上述综合治疗后，残留病灶经病理学评估为≥ypT1期或≥ypN1期。患者按2:1比例随机分配至纳武利尤单抗治疗组（240 mg q2w 治疗16周，随后480 mg q4w）或安慰剂组。术后辅助免疫治疗最大时限为期1年。主要研究终点为DFS。经过24个月随访时间，术后辅助纳武利尤单抗治疗组的中位DFS显著优于安慰剂组（22.4个月 vs 11.0个月；HR＝0.69；95%CI：0.56～0.86； P ＝0.0003）。纳武利尤单抗药物耐受性较好，常见不良反应仅1～2级 。考虑到随访仍在进行中，当前结果可能预示着患者术后OS获益。

9. 共识9

食管癌围手术期免疫治疗期间，应用抗生素药物治疗感染性疾病可能影响免疫治疗疗效。推荐在多学科框架下讨论是否终止或在停用抗生素药物1～2个月后恢复免疫治疗（证据质量：中；共识水平：91.9%）。

目前已知决定免疫治疗疗效的因素包括肿瘤微环境与机体微生物环境 。已有数据提示期间应用抗生素药物可能影响免疫治疗在晚期实体肿瘤中的疗效。因此，食管癌围手术期免疫治疗期间应谨慎应用抗生素药物。若必需应用抗生素药物治疗感染性并发症，应在抗生素药物停药后1～2个月后再考虑恢复免疫治疗。