摘要

    早泄（PE）是男性最常见的性功能障碍疾病。它会影响各个年龄阶段的男性，并且对男人及其伴侣的生活质量有严重的影响。目前在英国没有被授权使用的药物制剂，所以有关这方面的药品都是在核准标示外使用的。行为治疗法已经被用来治疗PE，但是这种治疗的结果并不持久。一些局部治疗法已经被采用，包括severance-secret (SS)霜、利诺卡因喷雾剂、利多卡因-丙胺卡因乳膏和利多卡因－丙胺卡因喷雾剂（TEMPE）。最近兴起了使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）来治疗PE，因为局部麻醉剂有个共同的副作用——射精延迟。现在正被使用的SSRIs有一些与性无关的副作用和很长的半衰期，所以开发一种短效的、灵验的SSRI来治疗早泄一直受到关注。近段时间以来有几个小组一直在评估达泊西汀对PE的疗效，到目前为止，结果似乎挺乐观。中南大学湘雅医院中西医结合男性门诊张春虎

    引言

    早泄（PE），过早或过快射精，是影响男性最常见的性功能障碍。一项全国性的关于性态度和生活方式的调查发现，在去年的1年里，持续1个月早泄的患病率达11.7％，而持续6个月PE的患病率达2.9％。与勃起功能障碍(ED)不同的是，PE对不同年纪的男性同样具有影响；而跟ED相同的是，它也会对患者和他的伴侣生活质量带来严重的影响。它可能是终身的，可能是由于开始性成熟而引发的暂时性的，也可能在早泄之前射精是正常的，比如继发于泌尿外科疾病或心理疾病。也有人提出，可能有其它形式的PE，包括早泄样射精功能障碍——男性的射精潜伏期正常但他自己感觉射精过早，包括自然变异性PE——可能在一个特定的境遇下发生。

    PE的诊断在革新变化中，但是，一个值得推荐的对PE的定义是：在最小的性刺激之后，在阴茎插入时或插入后很短时间内，持续地或频繁地在患者希望发生之前即射精，而在这个过程中，患者并不能自主控制，由此引发严重的苦恼或人际交往的困难。不能归因于某一个物质的直接作用（《精神障碍诊断和统计手册》第四版,文本修订，DSM-IV-TR）。国际性医学会(ISSM)对PE的定义是：一种男性的性功能障碍。射精总是或几乎总是发生在阴茎插入阴道1分钟以内；无法在全部或者几乎全部进入阴道后延迟射精；对个体产生消极影响，如痛苦、烦恼、沮丧、和/或性亲密的逃避。

    实际上，阴道内射精潜伏期（IELT）经常被用来量化治疗效果和作为临床试验中的比较治疗的一种标准化方法。IELT的定义是从阴茎插入阴道到阴道内射精开始的时间。

    直到不久前，治疗PE主要是通过行为疗法。比如，首次由马斯特斯和约翰逊（Masters and Johnson）在1970年描述的“挤捏技术（squeeze technique）”、由席曼斯（Semans）在1956年描述的“停－动疗法（stop–start method）”。虽然这种疾病很常见，却鲜少有关于它起因的研究，似乎有生理上也有心理上的因素。阴茎过于敏感、过度兴奋的射精反射、增强的性唤起能力、潜在的内分泌病、遗传的易染病体质和5-羟色胺（5-HT）受体的功能障碍都被认为生理上的诱因。一些心理上有关的危险因子包括焦虑、社交恐惧症、人际关系问题、性交较少和缺乏性经验。

    目前在英国还没有被授权使用的治疗PE的药物制剂，因此所有的药物都是在核准适应症外使用的。对早泄的患者来说有几种可行的治疗方案选择，包括行为疗法、局部疗法和系统的药物疗法。

    1 行为疗法

    行为疗法包括“动－停技术”和“挤捏技术”。这些需要患者和性伴侣的配合、训练有素的性治疗师的可行性指导。“动－停技术”要求患者刺激自己到射精前的那个临界点，然后停止，等情欲消退之后他又开始刺激自己。这样做需要重复3次。每次“停”之前的时间逐渐拉长。“挤捏技术”要求患者的性伴侣（或者患者自己）用手指来挤捏阴茎头来控制勃起和射精。遗憾的是大部分患者在使用这些方法之后并没有得到持久性的改善。

    2 药物疗法

    2.1 局部用药

    “快男”可能阴茎过于敏感的理论为使用局部药剂（比如局部脱敏剂）提供了一个逻辑依据。使用局部麻醉剂疗法来延迟射精由夏皮洛（Schapiro）在1943年首次描述。局部药剂很吸引人，因为它们能够被按需要量使用，而且对全身的副作用似乎也能被控制在最小的限度内。据报道，它们非常有效，然而这方面的研究通常不多而且局部副作用时常出现。

    2.1.1 SS霜（Severance-secret cream）

    SS霜是一种由9种传统药物混合制成的，其中包含高丽参、蟾酥和肉桂。这当中的某些药物有局部麻醉和影响血管的特性。在一项SS霜的随机、双盲、安慰剂控制试验中，使用SS霜治疗组的平均IELT从治疗前的1.37分钟增加到治疗后的10.92分钟。SS霜仅供在韩国使用，而且所有评估它的疗效研究都是在该国进行的，一直由同一个小组研究。SS霜必须在性交开始的1小时之前使用，而在性交前被立即冲洗干净；有些患者抱怨说讨厌它的气味和颜色。后来调配出了一种改良的SS霜，这种改良的SS霜含有原SS霜的两种主要成分，即水解的高丽参和蟾酥以及一种增强剂，但却没有了原SS霜的气味和颜色。SS霜在欧洲和美国并没有被批准使用。

    2.1.2 利诺卡因喷雾剂（Lignocaine spray）

    做为市售的Stud 100或Premjact，这种喷雾剂已问世多年，你不需要处方就可以直接到柜台上买到。该喷雾剂的有效成分是局部麻醉药利诺卡因（占9.6％）。从理论上来讲，这种喷雾剂和其它局部麻醉药剂的作用应该差不多，但是缺少临床试验的数据来支持它的功效。

    2.1.3 利多卡因-丙胺卡因乳膏（Lidocaine–prilocaine cream）

    局部麻醉低共熔混合物恩纳（EMLA），是一种含有2.5%的利多卡因和2.5%的丙胺卡因，供局部施用的局部麻醉乳膏。在早泄患者的身上局部使用的试验很少。在一个对42名男性患者的试验中，只有29人完成了这项研究，在使用这种局部麻醉乳膏2个月后，阴道内射精潜伏期从1.49分钟增加到8.45分钟。但是有报告说在此项研究中男女双方都发生生殖器感觉迟钝。

    2.1.4 利多卡因－丙胺卡因喷雾剂（Lidocaine–prilocaine spray）

    治疗PE的局部低共熔混合物坦佩（TEMPE），是利多卡因和丙胺卡因在定量气雾传动系统中的一种配方。每一次喷射出7.5mg的利多卡因和2.5mg的丙胺卡因。这种喷雾剂有速效，而且在小型的研究中似乎很灵验。它并没有渗透到角质化的上皮组织，所以只麻醉了龟头；但是好像也会出现一些与它的使用相关的感觉迟钝。在一项对56例患者的阶段II试验中，使用坦佩后延长的IELT比使用安慰剂后多2.4倍。在另一项对300例患者的更大的多中心阶段III试验中，坦佩使IELT从0.6分钟增加到3.8分钟，而且患者和他的伴侣能很好地耐受，使用这种喷雾剂治疗的66％的患者对它的评价是“好”或者“非常好”。尽管女性伴侣中并没有反映使用该产品会带来感觉迟钝，有小部分女性伴侣反映在性交的过程中有烧灼感。

    2.1.5 达克罗宁/前列地尔（Dyclonine/Alprostadil）

    达克罗宁是一种通常被用在牙科业领域的局部麻醉剂。它与血管舒张剂前列地尔结合用来治疗PE。该产品被用在尿道口附近的阴茎末端。一项预备试验声称它的使用有较好的疗效，但是数据很有限。如果要得出关于这种组合的结论，进一步的研究是很有必要的。

    2.2 系统疗法

    2.2.1 曲马多（Tramadol）

    口服类阿片镇痛药曲马多一直被用来治疗PE。它是一种具有两种作用机制的中枢性镇痛药。它在μ-阿片受体上发挥作用，但也抑制去甲肾上腺素和5-HT再吸收。它对早泄的作用机制人们了解甚少，但是，人们认为与它在μ-阿片受体上的作用有关，该作用可能减少敏感性和对5-HT再吸收的抑制，这样可能延缓射精。两项小型的临床试验都显示，与安慰剂相比，曲马多能显著地延长IELT。一项由60名男性组成的对比25mg的曲马多和安慰剂的单盲交叉研究显示，曲马多将IELT从1.17分种延长至7.37分钟。曲马多增加了患者对射精的控制能力，也增加了他们的性体验满意度。另一项由64名男性组成的对比50mg的曲马多和安慰剂的进一步的研究显示，曲马多将IELT从19秒延长至超过4分钟。尽管这些研究所得出的结果很鼓舞人心，我们还是需要更进一步的研究来确定。

    2.2.2 氯丙咪嗪（Clomipramine）

    氯丙咪嗪是一种能抑制去甲肾上腺素和5-HT再摄取的三环类抗抑郁药。它通常被用来治疗强迫性精神障碍。研究中使用持续用药和按需用药，结果显示IELT有显著延长。一项评估对PE的系统治疗的回顾性分析发现氯丙咪嗪可以有效地治疗PE，特别是采用持续用药以后。结果也显示它的疗效可以和选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)一决高下。有结果显示，按需使用氯丙咪嗪可以使IELT延长4倍，然而它的副作用发生率也高。

    2.2.3 血清素抗抑郁药（Serotonergic antidepressants）

    为精神科用药。SSRIs已被被用来延缓射精，也确实可以使IELT延长几分钟。它们通常被用来治疗抑郁症，但人们注意到延迟射精是它们常见的副作用之一。通常使用较低剂量来治疗PE。其副作用包括口干、困倦、恶心、性欲降低和ED。目前四种常见的被用来治疗PE的SSRIs有：氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（百可舒）、舍曲林（左洛复）和西酞普兰（西普兰）。

    至少有3个5-HT受体亚型被识别到对射精有影响，包括5-HT1a、5-HT1b 和5-HT2c。 激活5-HT1a 受体有促进射精的作用，但是激活5-HT1b and 5-HT2c有延缓射精的作用。为了防止对突触后5-HT受体的过度刺激，5-HT转运过程中随时将5-HT从突触后移到突触前的神经元中。

    5-HT从突触前的神经元释放到突触，并激活 5-HT1b受体。由此导致突触中5-HT释放的减少。SSRIs的5-HT转运机制等增加突触中5-HT。这反过来又激活5-HT1a和5-HT1b受体抑制5-HT在突触间隙中的释放。其结果是所有突触后5-HT受体受到持续的轻度刺激。经SSRIs治疗几天后，受体变得不敏感，因此他们对5-HT释放的抑制减少。最终更多的5-HT释放到突触。5-HT2c受体的激活调节射精阈值和延迟射精，但这种延迟的程度上取决于多种因素，包括SSRIs的类型、剂量、使用频率和基因决定的射精阈值。

    帕罗西汀、舍曲林、氟西汀治疗PE都已进行过评估，其中帕罗西汀疗效最佳，其次是舍曲林和氟西汀。但已发现的缺憾是，这些药物有其他有关性的副作用，如性欲减退、性高潮障碍和ED。观察所有这类药物，无关性的其它副作用包括失眠、乏力、恶心、便秘、食欲不振等。突然停止或减少的SSRI治疗可发生停药综合征，症状包括头晕、恶心、呕吐、疲劳、头痛、共济失调、嗜睡、焦虑、易激动和失眠等。从停药24-72小时后开始出现症状，并可能会持续1周以上。一般建议，SSRIs类药物不应突然停药，而应在几周内逐渐减小剂量，这是因SSRIs的半衰期较短而发生的一种较常见现象。

    副作用的出现与长期运用SSRIss有关，“按需”服用SSRI建议可能有益于治疗PE。沃尔丁格（Waldinger）和他的同事评价，使用25毫克氯米帕明或20毫克帕罗西汀，虽然有明显的疗效，但另一方面并没有显示这种方式能显著地延长IELT。阿卜杜勒-哈米德（Abdel-Hamid ）和他的同事在评价SSRIs影响的基础上发现，帕罗西汀优于暂停-挤压法，然而只是稍微提高IELT的中位数，治疗前、暂停-挤压法和帕罗西汀治疗后的IELT分别为3分钟和4分钟，较治疗前的1分钟稍有延长。

    据观察，按需治疗和传统的SSRIs类药物治疗PE是成功的，当与5-HT1a受体拮抗剂或其他一些治疗方法结合起来，刺激5-HT迅速释放。5-HT1a受体拮抗剂与敏感的SSRIs联合运用，在临床上证明可推迟射精，但单独使用却不能有效地延缓射精。这是非常有前途的，但对这种组合必须做进一步的研究才可以得出结论。

    虽然SSRIs类药物也有治疗PE的作用，但必须谨慎使用。必须告知患者与本类药物使用有关的自杀意念的风险。患者必须随访并记录，让其知道，他们使用的是“超适应症范围”的治疗，以及发生概率小但有关自杀的风险。

    对PE治疗有效药物的需求，促进了达泊西汀有关这个特定用途的研究进展。

    2.2.4 达泊西汀（Dapoxetine）

    达泊西汀（Priligy）是一种新型的SSRIs药物，类似于其它SSRIs，通过抑制5-HT再摄取转运施加影响。药理研究证明，该药是一种强效转运抑制剂。达泊西汀是一种短效的SSRIs，因此可能是更适合作为PE的“按需”治疗。已经有几项随机安慰剂对照试验评价达泊西汀。使用30和60毫克的剂量，观察到用药后血浆峰浓度为1.01和1.27小时；该药消除也快，半衰期为1.3至1.4小时，似乎有非常小量的蓄积。其它SSRI类的半衰期在1至4天，长期使用后有明显的蓄积。

    与治疗前和安慰剂相比，达泊西汀能显着改善IELT。一些研究已经表明，治疗前和安慰剂组、性交前30-60分钟服用30毫克和60毫克达泊西汀的IELT分别为1.66、3.03和3.15分钟。性交3至4小时前使用安慰剂、30毫克和60毫克达泊西汀的IELT的时间分别为1.79分钟、3.06分钟和3.97分钟。与安慰剂相比，达泊西汀不仅显著增加IELT，在性交前1至3小时服用初始剂量也是有效的。对这项试验数据的进一步分析表明，服用该药的男性能更好地延长IELT、控制自己的射精，更有可能是达泊西汀试验的武器。III期安慰剂对照试验使用达泊西汀60毫克，在超过9周的时间内，患者报告的结果有显著改善。

    最近一项来自于22个国家的III期临床试验，对达泊西汀30毫克和60毫克与安慰剂的评估表明，达泊西汀能使IELT显著延长。在24周后试验结束时，安慰剂组、30毫克和60毫克达泊西汀治疗组的IELT分别从治疗前的0.9分钟增加到1.9分钟、3.1分钟、3.5分钟。与安慰剂相比，所有患者报告的结果均有显著的改善。目前，达泊西汀在英国尚未批准运用于男性PE的治疗，但已经在其他几个欧洲国家获得批准。然而，似乎有证据证明它是有效的，且耐受性良好。

    2.2.5 PDE-5抑制剂

    许多男人的PE，也伴有ED。ED是否与患者PE进展过程中的焦虑有关；或是患者在性交之前即射精，其勃起失败也未可知。然而，鉴于患者使用PDE-5抑制剂能延长勃起时间，从而引发该类药物治疗PE有效的假说。一项比较氯丙咪嗪、舍曲林、帕罗西汀、西地那非和暂停-挤压法的研究发现，男性服用西地那非组的IELT的增加了15倍，较其他治疗方法增加了3-4倍，西地那非也是患者最满意的。进一步的研究，比较西地那非、帕罗西汀和挤压技术治疗PE但不伴有ED的患者，再次显示出西地那非比其他两组治疗效果好。遗憾的是，进一步的研究发现西地那非组IELT未能显着增加。然而，最近的一项使用伐地那非比较安慰剂或舍曲林在一项随机、前瞻性、交叉的小型研究发现，对于长期PE的男性，显示服用伐地那非的IELT显着增加以及患者其它报告结果的改善。两项小型的研究表明，帕罗西汀联合西地那非结合比单独服用帕罗西汀的IELT显著改善，但遗憾的是联合治疗的副作用发生率较高。显然，进一步扩大使用PDE-5抑制剂的研究是必要的。

    3 实验性治疗方案

    Wise 和Watson 根据阴茎过敏假说发明了一种新设备，通过脱敏使得IELT有明显延长。循环使用6周，每天30分钟。一旦它被磨穿，患者将需要单独或与性伙伴手淫，至少每周3次，每次5分钟，直到他几乎不能控制射精时，重复2-3次，并最终通过手淫射精。该设备已不再是仅供有经济实力的患者使用，它可能再次成为越来越多的男性患者去诊所接受治疗的手段之一。

    背丛神经切断术或透明质酸凝胶龟头注入手术。尽管有报道术后IELT显着增加的积极成果，两组接受背丛神经切断术或背神经切断术+透明质酸凝胶龟头注入术，都有明显的副作用，包括阴茎麻木、感觉异常和疼痛等。一组仅接受玻尿酸龟头注入的报道说没有副作用。背神经切断术没有得到广泛的实践。但是，现在有5年的研究数据表明，透明质酸龟头注入物保持良好，显示为治疗PE有长期疗效。

    脉冲射频神经调节已被用于治疗PE的阴茎背丛神经脱敏。这是一项小型研究，包括15例原发性PE。这项试验性研究的初步结果表明：运用该方法治疗后，患者的IELT较治疗前显着增加；目前还没有报告有疼痛、阴茎感觉减退或ED等问题。

    4 结论

    PE是一种普遍的状况，在所有年龄段的男性中都有发生。它对于男性及其性伴侣的生活质量具有重大的影响，因此它是一个重要的性问题。在英国，目前还没有授权的药物用于治疗PE。一些药物已被用于治疗PE，包括使用局部麻醉剂、阿片类镇痛药曲马多、SRIs类药物，以及PDE-5抑制剂。达泊西汀是一种短效的SSRI药物，已专门用于治疗PE，结果到目前为止，看起来是非常有前途的。