中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)第一部分
2019年02月10日 【健康号】 曾海     阅读 12505

原发性支气管肺癌简称肺癌,起源于支气管黏膜上皮及肺泡,是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,严重危害人类健康。

1 概述

原发性支气管肺癌简称肺癌,起源于支气管黏膜上皮及肺泡,是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,严重危害人类健康。在我国,随着工业化、城市化的进展所致的空气污染以及吸烟率的居高不下,肺癌的发病率和死亡率仍呈明显上升趋势。据我国国家癌症中心统计,2014年我国肺癌发病率和死亡率均居首位,其中新发病例约78.1万,死亡病例约62.6万;男性高于女性,城市高于农村;发病率和死亡率亦存在区域差异,由高到低依次为东部、中部和西部。早期肺癌多无明显症状,多数患者确诊时已属晚期,致肺癌整体5年生存率仅为16 %左右。因此,在减少危险因素、发现高危人群、进行高危人群早期筛查、早期诊断以及对晚期肺癌进行除了病理检测以外的基因和分子分型的精准诊断和治疗等方面,制定诊疗指南是当务之急。


近年来,肺癌的诊断和治疗进展迅速。对于早期肺癌,人们日益追求精细且创伤性更小的手术方式;对于晚期肺癌,靶向治疗深入人心,免疫治疗的出现给野生型肺癌患者带来了新的希望,肺癌患者的治疗选择较前显著增多。为进一步提高我国肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、给各级临床医师提供专业的循证医学意见,中华医学会组织全国的专家,整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测、新治疗手段等最新研究成果,并结合中国的国情,制定了此中国肺癌诊疗指南。循证医学和精准医学是制定此指南的基本原则。目前国际指南是基于当前国际上最新的研究结果和证据。中国是一个发展中国家,必须考虑到药物和治疗措施的可及性。欧美国家已批准上市的药物在我国可能一段时间内尚不可及,我国不同区域因发展的不平衡,在治疗的选择上存在差异,因此,结合国际指南和我国的国情,本专家组制定了中国肺癌临床诊疗指南。根据循证医学级别进行了分类推荐,共分4个级别:1类推荐证据级别最高,为专家组一致推荐;2A类推荐证据级别稍低,为专家组一致推荐;2B类推荐证据级别低,为部分专家推荐;3类推荐证据为专家分歧较大。此指南旨在针对专业的各级临床医师提供循证的、指导性意见。


2 肺癌的筛查

2.1 高危人群的选择

年龄55~74岁,吸烟量30包年(如已戒烟,戒烟时间不超过15年)的个体推荐参加低剂量CT(low-dose computed tomography,LDCT)肺癌筛查。如果具有以下某些肺癌高危因素也可作为筛查的条件,包括:氡暴露、职业致癌物质暴露(如石棉、辐射、二氧化硅等)、个人肿瘤史、直系亲属肺癌家族史、肺部疾病史(如慢性阻塞性肺病或肺纤维化)、有长期二手烟接触史、长期油烟吸入史等(图1),不能耐受可能的肺癌切除手术或有严重影响生命的疾病个体不建议进行LDCT筛查。


▲图1  肺癌筛查的人群选择


2.2 筛查频率

建议筛查的间隔时间为1年,间隔时间超过2年的筛查模式并不推荐。年度筛查正常者,建议每1~2年继续筛查。


2.3 筛查的管理

目前建议直径≥5 mm的结节需接受进一步检查。阳性结节的定义如下,(1)基线筛查:直径≥5 mm的非钙化结节或包块,或发现气管和(或)支气管可疑病变定义为阳性。(2)年度筛查:发现新的非钙化结节、包块或呼吸道病变,或原有结节增大或实性成分增加,则定义为阳性。


2.4 结节的临床管理步骤

基线筛查出的结节管理流程见图2,年度筛查结节管理流程见图3。

注:LDCT为低剂量CT;NS为非实性结节;S为实性结节;PS为部分实性结节

▲图2 肺癌基线筛查出结节的管理流程图


注:LDCT为低剂量CT

▲图3 肺癌年度筛查管理流程及结节管理


3 肺癌的诊断(图4)

注:NSCLC为非小细胞肺癌;SCLC为小细胞肺癌;PET-CT为正电子发射计算机断层扫描;PD-L1为程序性死亡受体配体1;EBUS为超声支气管镜检查术;EUS为超声内镜检查术

▲图4 肺癌活组织检查流程图


3.1 肺癌的危险因素

3.1.1 吸烟

20世纪50年代首先发现吸烟与肺癌的关系,并提出了"吸烟可导致肺癌"的重要推论。大量调查结果表明,吸烟和许多癌症发生有密切关系,尤以肺癌为甚。通常认为,吸烟与鳞状细胞癌和小细胞癌的关系相对更为密切。肺癌发生的高峰期往往滞后于吸烟高峰期,开始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长,引起肺癌的相对危险度越高。被动吸烟也会增加肺癌的发生。


3.1.2 环境污染

广义的环境污染包括室外大环境污染和室内小环境污染。各种农业、工业废气、粉尘、汽车尾气等可导致呼吸系统疾病上升及心肺疾病死亡率的上升。室内污染也是导致肺癌发生不容忽视的原因,例如室内烹饪燃烧的烟煤释放的大量苯并芘,其可导致肺癌发病率升高。


3.1.3 职业暴露

长期接触铀、镭等放射性物质和石棉、氡、砷及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。对于发达国家的非吸烟人群而言,氡是仅次于被动吸烟的室内致肺癌发生因素;另外,经常接触柴油废气者的肺癌发病率也会升高。


3.1.4 肺癌家族史及既往肿瘤史

这类人群往往可能携带有异常基因改变。在目前尚无可靠的肺癌基因筛查系统和公认方法时,更应关注患者的肺癌家族史及既往罹患肿瘤史。有证据表明,一级亲属被诊断肺鳞状细胞癌的个体患肺癌的风险度明显升高。


3.1.5 年龄

在我国,45岁以下人群肺癌发病率相对较低,45岁及以上人群呈现明显增加趋势。


3.1.6 其他

肺结核、慢性阻塞性肺疾病、尘肺等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人。肺支气管慢性炎症及肺纤维瘢痕病变在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。


3.2 肺癌的临床表现

周围型肺癌早期可无明显症状,随着病情的发展,可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。


3.2.1 原发肿瘤表现

(1)咳嗽、咳痰:咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状,早期常表现为刺激性咳嗽,如果肿瘤增大影响到痰液引流,可继发阻塞性肺炎。(2)痰血与咯血:由于肿瘤组织血管常较为丰富,部分患者肿瘤坏死可出现痰血,如果肿瘤侵袭较大血管,可引起咯血。(3)喘鸣、胸闷、气急:呼吸气流通过气管受压或部分阻塞形成的狭窄处可引起喘鸣。对不明原因反复局部出现喘鸣者尤应警惕。肿瘤压迫可能导致肺呼吸面积减少、甚至引发胸腔积液,可表现为不断加重的胸闷、气急。突发胸闷、气急者需排除肺栓塞的可能。(4)体质量下降、乏力与发热:肿瘤可能引起消耗、食欲不振等,导致患者出现乏力伴体质量下降,肿瘤患者发热以间断中、低热多见,合并感染时可有高热。(5)胸痛:肿瘤侵犯壁层胸膜、肌肉神经或骨组织时,疼痛可加重、持久并位置固定。肺上沟瘤位置较高,可能引起肩、胸背部持续疼痛或出现腋下放射性疼痛。(6)声音嘶哑:多见于因肺癌转移淋巴结压迫或侵及左侧喉返神经而造成声带麻痹所致;而右侧喉返神经位置较高,多在右侧上纵隔淋巴结转移时可能出现。(7)吞咽困难:多见于肿瘤或转移淋巴结压迫、侵犯食管。(8)上腔静脉综合征:多见于肿瘤或转移淋巴结压迫、侵犯上腔静脉。因血液不能顺畅回流,可出现颜面、颈部及上肢肿胀和胸壁血管怒张。(9)膈肌麻痹:多见于肿瘤侵犯膈神经而致其麻痹,可表现为顽固性呃逆、胸闷、气急,还可引起膈肌升高、运动消失或呼吸时的反常运动(吸气上升、呼气下降)。(10)胸腔及心包积液:可由于肿瘤侵犯或转移至胸膜和心包引起,多表现为胸闷、胸痛、心动过速和心前区心音减弱。(11)Pancoast综合征:位于肺尖部的肺癌称为肺上沟瘤,又称Pancoast综合征,因其周围空间狭小而易侵犯臂丛下神经根、星状神经节、交感神经节和肋间神经,产生肩部、肩胛骨内侧缘、上臂甚至前臂的疼痛,往往为阵发性加重的烧灼样痛,可伴皮肤感觉异常和不同程度的肌肉萎缩。如病变侵及星状神经节、交感神经节,则可出现同侧Horner综合征,即同侧瞳孔缩小、眼球内陷、眼睑下垂、颜面无汗等。


3.2.2 远处转移表现

(1)颅内转移:肺癌是引起颅内转移的最常见原因之一,患者可无症状,常出现的中枢神经系统症状包括头痛、呕吐、眩晕、复视、共济失调、偏瘫及癫痫发作等,有时还会伴有精神状态改变和视觉障碍。(2)骨转移:常见于肋骨或脊柱、盆骨与长骨,可无症状或伴有局部疼痛与压痛,若脊柱转移压迫或侵犯脊髓,可导致二便失禁或截瘫等。(3)肝转移:可无症状,转移灶严重时可出现肝肿大和肝区疼痛,可伴有食欲不振、恶心和消瘦,可伴有门冬氨酸氨基转移酶或胆红素升高等表现。(4)肾上腺转移:可呈现爱迪生病(Addison病)症状,出现食欲不振、腹泻、皮肤色素增加、腋毛脱落、低血压等。(5)淋巴结转移:往往循淋巴回流途径首先转移到肺门淋巴结,继而可达纵隔和锁骨上。肿大的浅表淋巴结多质地较硬,可融合成团,多不伴有压痛。(6)其他:肺癌可转移至各个部位,导致多种征象,例如皮下结节、皮肤溃疡、腹痛等表现。


3.2.3 肺外表现

少数肺癌患者可出现一些少见的症状和体征,并非肿瘤的直接作用或转移引起,可出现于肺癌发现前或后,也可同时出现,常表现于胸部以外的脏器。(1)高钙血症:由肺癌导致的骨质破坏、肿瘤分泌甲状旁腺激素导致的骨重吸收钙等引起,可导致心电图PR间期和QRS时限延长、QT间期缩短,心动过缓甚至传导阻滞。(2)抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH):源于肿瘤细胞异位分泌产生的抗利尿激素样物质。好发于小细胞癌,常表现为稀释性低钠血症,严重时可致意识障碍。(3)异位库欣综合征(Cushing syndrome,ECS):源于肿瘤细胞异位分泌产生的促肾上腺皮质素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)类物质,好发于小细胞癌和类癌等。可有低血钾和高血糖、高血压表现,有些患者可能出现特征性的"满月脸"。(4)副肿瘤性神经综合征(paraneoplastic neurologic syndrome,PNS):是恶性肿瘤间接效应引起的一组神经系统症状与体征,脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头及肌肉等多器官均可受累,临床表现多样,多见于小细胞癌患者,可表现为近端肌肉无力、反射降低和自主神经功能失常等,并往往发生于肺癌确诊之前。(5)血液系统异常:表现多种多样,包括血小板的异常增多与减少、类白血病反应、凝血功能异常甚至弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)等。(6)皮肤表现:常见于腺癌患者,包括皮肌炎、黑棘皮症等。


3.3 肺癌的辅助影像学检查

肺癌的辅助影像学检查方法主要包括:胸部X线摄影、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。


3.3.1 胸部X线摄影

胸部X线摄影是最基本的影像学检查方法之一,通常包括胸部正、侧位片。当对胸部X线摄片基本影像有疑问,或需要了解显示影像的细节,或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时,应有针对性地选择进一步的影像学检查方法。因为胸部X线摄片的分辨率较低,且有检查盲区,所以不常规推荐用于肺癌的筛查和检查。


3.3.2 胸部CT检查

胸部CT可以有效地检出早期周围型肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可帮助鉴别其良、恶性,是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随访最重要和最常用的影像学手段。


CT检查的特点包括:可检出直径仅2 mm的微小结节及隐藏在隐蔽部位(如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨下)肺癌;通过CT,特别是高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT),能发现对良、恶性肿瘤有鉴别意义的影像学表现;增强CT可帮助检出肺门及纵隔有无增大淋巴结,更正确地判断肺癌的转移范围,对肺癌作出更准确的临床分期;判断手术切除的可能性等。


CT的薄层重建是肺内小结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内直径≤2 cm的孤立性结节,可进行薄层重建和多平面重建;对于初诊不能明确诊断的结节,视结节大小、密度不同,给予CT随访。随访中关注结节大小、密度变化,尤其是当发现部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分时,需高度警惕肺癌可能。


在对怀疑肺癌的患者进行诊治前,强烈推荐进行胸部增强CT检查。


3.3.3 MRI检查

MRI检查不推荐用于肺癌的常规诊断,可选择性地用于以下情况:判断胸壁或纵隔受侵情况,显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系,特别适用于判定脑、椎体有无转移。脑部增强MRI可作为肺癌术前或初治分期前的常规检查。MRI对椎体及骨转移灵敏度和特异度均很高,可根据临床需求选用。


3.3.4 超声检查

常用于检查腹部重要器官有无转移,也用于锁骨上窝及腋下等浅表部位淋巴结的检查;对于浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可较为安全地进行超声引导下穿刺活组织检查;超声还可用于检查有无胸膜转移、胸腔积液及心包积液,并可行超声定位抽取积液。


3.3.5 骨扫描

骨扫描是判断肺癌骨转移的常规检查,是筛查骨转移的首选方式,特别是对于无临床症状的可疑骨转移,具有灵敏度高、全身一次成像、不易漏诊的优点;缺点是空间分辨率低,特异性差,需要结合其他检查进一步确诊。当骨扫描检查提示单处骨可疑转移时,若条件允许,建议对可疑部位进行X线摄影、MRI或CT检查,进一步验证。


3.3.6 PET-CT检查

PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、放疗靶区勾画、疗效和预后评估的最佳方法之一。有条件者推荐进行PET-CT检查。但PET-CT对脑和脑膜转移敏感性相对较差,对于需排除有无脑转移的患者,建议与脑部增强MRI联合,以提高诊断率。


对肺癌患者进行分期诊断时,有条件者可进行胸部增强CT、PET-CT及脑部MRI检查。亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部CT或超声(包括锁骨上淋巴结)、头部CT或MRI、全身骨扫描检查。


3.4 肺癌组织学或细胞学检查标本获取技术

获取病理学标本时,若条件允许,除细胞学外应尽可能地获取组织标本,除用于诊断外还可以进行基因检测。


3.4.1 痰液细胞学检查

是目前诊断中央型肺癌最简单方便的无创诊断方法之一。


3.4.2 胸腔穿刺术

胸腔穿刺术可以获取胸腔积液,进行细胞学检查,以明确病理类型和进行肺癌分期,有条件的地区可行胸腔积液细胞包埋,以提高诊断的阳性率。


3.4.3 浅表淋巴结及皮下转移结节活组织检查

对于有肺部占位怀疑肺癌的患者,如果伴有浅表淋巴结肿大,可进行浅表淋巴结活组织检查,以获得病理学诊断。


3.4.4 经胸壁肺穿刺术

肺穿刺可以在CT或超声引导下进行,是诊断周围型肺癌的首选方法之一。


3.4.5 纤维支气管镜检查

纤维支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具,可以进入到4~5级支气管,帮助肉眼观察大约1/3的支气管树黏膜,并且通过活组织检查钳、毛刷以及冲洗等方式进行组织学或细胞学取材,上述几种方法联合应用可以提高检出率。


常规气管镜检查的不足主要包括:(1)检查范围有限,对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察;(2)对于腔外病变及淋巴结等无法观察;(3)对于呼吸道黏膜的上皮异型增生及原位癌的诊断率不高。


荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性有别于正常组织这一原理开发出的气管镜技术,联合常规气管镜检查对上皮内瘤变和浸润性肺癌的诊断率显著优于常规支气管镜。


对于常规气管镜无法到位的病灶,在能开展经支气管镜肺活组织检查的机构,可根据病灶实际情况开展透视下、小探头、磁导航等技术,以获得病理结果。


3.4.6 经支气管针吸活组织检查术(transbroncho-scopic needle aspiration,TBNA)和超声支气管镜引导下经支气管针吸活组织检查技术(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)

传统TBNA根据胸部CT定位操作,对术者要求较高,不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院可开展。EBUS-TBNA可在超声引导下实时进行胸内病灶的穿刺,对肺癌病灶及淋巴结转移灶能够明确诊断,且更具有安全性和可靠性,有条件的医院建议积极开展。当临床怀疑纵隔淋巴结转移影响治疗决策,而其他分期手段难以确定时,推荐采用超声支气管镜等有创分期检查手段明确纵隔淋巴结状态。


3.4.7 纵隔镜检查

纵隔镜检查取样较多,是鉴别伴有纵隔淋巴结肿大的良恶性疾病的有效方法,也是评估肺癌分期的方法之一,但操作创伤及风险相对较大。


3.4.8 胸腔镜

内科胸腔镜可对于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病等进行检查。外科胸腔镜可以进行肺癌诊断和分期,可安全有效地获取病变组织,提高诊断阳性率。对于经支气管镜和经胸壁肺穿刺术等检查方法无法取得病理标本的肺癌,尤其是肺部微小结节病变,可行胸腔镜下病灶切除,即可明确诊断。对考虑为中晚期肺癌的患者,可以在胸腔镜下行肺内病灶、胸膜的活组织检查,为制订全面治疗方案提供可靠依据。但胸腔镜检查创伤较大、费用较高,在有其他检查方法可选的条件下,不作为常规推荐手段。


3.5 肺癌的实验室血清学检查

原发性肺癌通常可以分为4种组织学类型:小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌。由于SCLC与其他3种类型的临床表现不同,因此临床上一般分为SCLC和非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC),也可将有神经内分泌成分的大细胞肺癌和SCLC归为神经内分泌肺癌,其他类型归为非神经内分泌肺癌。目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、细胞角蛋白19片段CYFRA21-1、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasingpeptide,ProGRP)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)等。以上肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。


3.5.1 辅助诊断

肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度还不够高,但肺癌患者血清肿瘤标志物的升高可早于一些临床症状的出现,因此临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和早期鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。标志物水平较高提示肿瘤处于发展期,大多数情况下其水平与肿瘤的大小和分期有一定关联;首次诊断及开始治疗前升高的标志物水平对于以后的监测治疗有重要意义,治疗后的标志物水平可为肿瘤的疗效判断等提供信息,提示预后。(1)SCLC:NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌,当组织学结果不能定论时,NSE可以辅助支持SCLC的诊断;但溶血会显著影响NSE检测结果,应在60 min内与红细胞分离检测,防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异性优于其他标志物,它和SCLC分期呈正相关,可以通过其水平鉴别SCLC和良性肺病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中,其水平和血清肌酐明显相关,因此,当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时,应首先评估患者血清肌酐水平。(2)NSCLC:在患者的血清中,CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSCLC的诊断。在肺癌的各种组织学类型中,CEA在大细胞肺癌和肺腺癌中的升高最为明显,且灵敏度较高,此外需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化。联合CYFRA21-1和CEA可提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群的CEA水平可能略高于健康人。CYFRA21-1也是NSCLC敏感的指标之一,要注意其在肾衰竭的患者中可能会出现假性升高。SCC的检测可应用于一般的鳞状上皮肿瘤,一般认为其对肺鳞状细胞癌有较高的特异性,可辅助组织学诊断。皮肤和唾液污染及肾衰竭患者会导致其假性升高。


然而,靠单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC,因为大约10%的NSCLC也对神经内分泌标志物中至少一种存在免疫反应。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测,可提高二者的鉴别准确率。


3.5.2 注意事项

(1)对肿瘤患者长期监测过程中,改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异,因而不同检测方法的结果不宜直接比较。如果监测过程中改变检测方法,应重新建立患者的基准线水平,以免产生错误的医疗解释。(2)标本采样后应尽快离心,选择正确的保存条件;同时注意采样时间,排除饮食、药物等其他因素对检测结果的影响。(3)对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者,建议寻找原因,警惕疾病复发或进展的可能,需密切随访。


4 肺癌的病理学评估

4.1 病理学亚型

4.1.1 病理学评估

病理学评估的目的取决于标本的来源,包括初始诊断怀疑肺癌的小活组织检查标本或细胞学标本、手术切除标本、诊断为肺癌拟进行分子检测的标本。


(1)小活组织检查标本或细胞学标本。①用于初始诊断的小活组织检查标本或细胞学标本:依据2015年版世界卫生组织(WHO)分类准确诊断;保留足够标本进行分子生物学检测,尤其对于无法手术切除的中晚期患者。②已明确病理诊断的经靶向治疗后进展的行分子检测的小活组织检查标本或细胞学标本:只有当怀疑有不同组织类型肿瘤时,用尽可能少的组织进行免疫组织化学检测证实原组织类型;保留组织做分子检测。③可使用的诊断:"NSCLC倾向腺癌"和"非小细胞癌-非特指型(non-small cell carcinoma-not otherwise specified,NSCLC-NOS)倾向鳞状细胞癌"。对于形态为低分化癌的小活组织检查标本,尽量少使用NSCLC或NSCLC-NOS。NSCLC-NOS应当是除外性诊断,必须在形态学无鳞状细胞癌或腺癌特点,和(或)特殊染色及免疫组织化学检测无法提供帮助或不明确时(参见"本指南的免疫组织化学"部分)才建议使用NSCLC-NOS。④保留组织用于分子检测十分重要。尽量避免组织蜡块的反复切取,并尽量减少用于免疫组织化学染色的组织数量。


(2)手术切除标本。手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期与预后相关信息(包括肿瘤大小、周围组织侵犯情况、手术切缘及淋巴结转移等)。①淋巴结转移情况与预后相关,因此淋巴结转移数量及部位需要在报告内详细标明,原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应作为淋巴结转移。②胸膜侵犯情况应当使用弹力纤维特殊染色或免疫组织化学法标记胸膜弹力纤维进行判读。③呼吸道播散(spread through air spaces,STAS)建议在报告中注明,并注意与穿刺或操作引起的肿瘤脱落细胞以及组织细胞相鉴别,必要时可以进行免疫组织化学染色加以区分。④对肿瘤大小以及肿瘤距离邻近手术切缘、周围组织等与预后相关的数据应当进行准确测量,测量精度为"mm"。


4.1.2 病理组织学类型

组织学分型采用2015年版WHO肺肿瘤组织学分型标准,分期采用国际抗癌联盟(Union of International Cancer Control,UICC)和美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)TNM分期第8版(表1、表2)。


表1 第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期与临床分期的关系


T分期

   

临床分期

   



N0

   

N1

   

N2

   

N3

   

M1a+任何N分期

   

M1b+任何N分期

   

M1c+任何N分期

   



T1a

   

ⅠA1

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T1b

   

ⅠA2

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T1c

   

ⅠA3

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T2a

   

ⅠB

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T2b

   

ⅡA

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T3

   

ⅡB

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅢC

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



T4

   

ⅢA

   

ⅢA

   

ⅢB

   

ⅢC

   

ⅣA

   

ⅣA

   

ⅣB

   



表2 第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期描述


分期

   

描述

   



T分期

   



Tx

   

未发现原发肿瘤,或者通过痰细胞学检测或支气管灌洗发现癌细胞,但影像学及支气管镜未发现

   



T0

   

无原发肿瘤的证据

   



Tis

   

原位癌

   



T1

   

肿瘤最长径≤3 cm,周围包绕肺组织及脏层胸膜,未累及叶支气管近端以上位置

   



T1a

   

肿瘤最长径≤1 cm

   



T1b

   

肿瘤最长径≤2 cm,且>1 cm

   



T1c

   

肿瘤最长径≤3 cm,且>2 cm

   



T2

   

肿瘤最长径≤5 cm,且>3 cm;或肿瘤有以下任意一项:侵犯主支气管,但未侵及隆突;侵及脏层胸膜;有阻塞性肺炎或者部分肺不张。符合以上任何一个条件即归为T2

   



T2a

   

肿瘤最长径≤4 cm,且>3 cm

   



T2b

   

肿瘤最长径≤5 cm,且>4 cm

   



T3

   

肿瘤最长径≤7 cm,且>5 cm;直接侵犯以下任何一个器官:胸壁(包含肺上沟瘤)、膈神经、心包;全肺肺不张;同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何一个条件即归为T3

   



T4

   

肿瘤最长径>7 cm;无论大小,侵及以下任何一个器官:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体、膈肌;同侧不同肺叶内孤立癌结节

   



N分期

   



Nx

   

无法评估

   



N0

   

无区域淋巴结转移

   



N1

   

同侧支气管周围和(或)同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移

   



N2

   

同侧纵隔内和(或)隆突下淋巴结转移

   



N3

   

对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移

   



M分期

   



Mx

   

无法评估

   



M0

   

无远处转移

   



M1

   



M1a

   

胸腔或心包积液;对侧或双侧肺肿瘤结节;胸腔或心包结节;多种上述情况合并发生

   



M1b

   

单个器官单处转移

   



M1c

   

单个或多个器官多处转移

   



(1)组织标本诊断原则。①鳞状细胞癌:是出现角化和(或)细胞间桥或者形态为未分化NSCLC免疫组织化学表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。目前国际分类分为角化型、非角化型、基底样鳞状细胞癌3种浸润癌亚型。②腺癌:对于小的(肿瘤直径≤3 cm)手术切除的腺癌标本,判断浸润程度很重要。原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)指小的局灶性结节(肿瘤直径≤3 cm)、单纯贴壁生长模式的腺癌。大部分为非黏液型,极少为黏液型。可有多灶同时发生的AIS。无间质、脉管及胸膜侵犯,无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸润性生长方式。微浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)是指小的(肿瘤直径≤3 cm)孤立性腺癌,以贴壁型成分为主,且浸润成分最大径≤5 mm;通常为非黏液型,罕见黏液型。无胸膜、支气管、脉管侵犯,无肿瘤性坏死,无呼吸道播散。小活组织检查标本不能诊断AIS及MIA。当小活组织检查标本呈现非浸润性生长时,指出为贴壁生长方式。浸润性腺癌亚型分为贴壁为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。常为多个亚型混合存在,按照各亚型所占比例从高至低依次列出,各型成分所占比例以5%为增量。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也建议列出。浸润性腺癌成分至少一处浸润灶最大直径>5 mm。直径>3 cm的肿瘤全部检查取材后为纯粹贴壁生长或浸润成分不超过5 mm时,应当诊断为贴壁生长为主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma,LPA)。③腺鳞癌:指含有腺癌及鳞状细胞癌两种成分,每种成分至少占肿瘤的10%。诊断基于手术完整切除的标本,在对小活组织检查标本、细胞学标本或穿刺活组织检查标本诊断中可加以描述提示。④大细胞癌:是未分化型NSCLC,缺乏小细胞癌、腺癌及鳞状细胞癌的细胞形态、组织结构和免疫组织化学特点。诊断需要手术标本经充分取材后作出,非手术切除标本或细胞学标本不能诊断。⑤神经内分泌癌:包括SCLC、大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)、类癌,前两种属于高级别神经内分泌肿瘤,后者属于低级别神经内分泌肿瘤。SCLC形态特点为肿瘤细胞小(<3个静止的淋巴细胞),细胞质稀少,核质比高,细颗粒状染色质,无核仁或细小核仁,细胞核分裂数高。高质量的HE染色切片或细胞标本染色良好时可以直接诊断。复合型SCLC是指小细胞癌合并NSCLC的任何一种组织学类型,如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、肉瘤样癌或LCNEC(前4种非神经内分泌癌成分无比例要求,合并LCNEC时至少含10% LCNEC成分)。LCNEC是指组织学具有神经内分泌形态特点(菊形团或外周栅栏状)、细胞体积偏大、细胞质丰富、核仁明显且染色质粗糙、免疫组织化学染色表达神经内分泌标志的NSCLC。区别SCLC和LCNEC的最有价值的特点是SCLC核质比高,无明显核仁和细小核仁。复合型LCNEC指LCNEC伴有腺癌、鳞状细胞癌或梭形细胞癌,和(或)巨细胞癌成分。类癌包括典型类癌(typical carcinoid,TC)和不典型类癌(atypical carcinoid,AC)。核分裂象计数采用2 mm2为单位,计数核分裂象最活跃的区域。对于接近截点值(cut off值)2个/2 mm2或10个/2 mm2的肿瘤,至少计数3个/2 mm2,并取平均值。核分裂是区别SCLC和类癌的重要组织学特点。Ki-67免疫组织化学染色有助于鉴别SCLC和类癌,尤其是小活检标本伴挤压变形,或肿瘤细胞坏死时计数核分裂困难的情况下。SCLC的Ki-67阳性细胞占50%~100%。神经内分泌标志仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。少部分(<10%)SCLC可以无任何神经内分泌标志物表达,依据细胞形态及甲状腺转录因子1(thyoid transcription factor-1,TTF-1)强表达或细胞角蛋白(cytokeratin,CK)点灶状阳性标记,仍可诊断。⑥转移性肿瘤:肺是全身肿瘤的常见转移部位,因此肺癌诊断时,尤其是肠型腺癌、大细胞癌及SCLC等缺乏肺特异性标志的肿瘤都应当注意除外转移性肿瘤。


(2)细胞学标本诊断原则(2A类推荐证据)。①尽可能少使用NSCLC-NOS的诊断。②当有配对的细胞学和活组织检查标本时,应综合诊断以达到一致性。③对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本,均应尽可能制作与活组织检查组织固定程序、规范要求一致的甲醛固定石蜡包埋(formalin-fixed and paraffin-embedded,FFPE)的细胞学蜡块。④细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色,建议细胞学标本病理分型不宜过于细化,仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断,目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。


4.2 免疫组织化学检测(2A类推荐证据)

4.2.1 原则

对于小活组织检查标本,需审慎使用免疫组织化学染色,以便保留组织用于分子检测。


4.2.2 形态学不明确的肺癌

小活组织检查标本中使用1个腺癌标志[TTF-1或新型胃蛋白酶天冬氨酸蛋白酶A(noval aspartic proteinase of pepsin family A,napsinA)]或一个鳞状细胞癌标志(p40、CK5/6或p63)可以解决绝大部分NSCLC-NOS分型问题。对于手术标本:(1)使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌。用于鉴别的标志物包括TTF-1、napsinA、p40、CK5/6(p63)。(2)当出现神经内分泌形态(细颗粒状染色质、铸型核、周边栅栏状)时,用一组分子标志物证实神经内分泌分化,如CD56、嗜铬素A(chromogranin A,CgA)、突触核蛋白(synuclein,Syn)、TTF-1、CK、Ki-67;当超过10%肿瘤细胞有一种或一种以上标志明确阳性时,即可诊断。(3)对于低分化癌,当缺少腺样分化时或有特定病因(非吸烟患者或年轻患者)时,要检测睾丸核蛋白(nuclear protein of the testis,NUT)表达情况,以确定是否为肺NUT癌。


4.2.3 形态学不明确的癌

(1)免疫组织化学用于原发肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和胸膜恶性间皮瘤的鉴别诊断。(2)WT-1、钙视网膜蛋白(calretinin)、D2-40、CK5/6和Hector Battifora间皮抗原1(Hector Battifora mesothelial antigen-1,HBME-1)为间皮瘤敏感性和特异性标志,CEA、紧密连接蛋白4(claudin 4)、TTF-1和napsin A为腺癌特异性标志。(3)一些标志有助于与转移癌的鉴别诊断,并辅助判断肿瘤来源,如肺原发性腺癌特异性标志TTF-1和napsin A,乳腺癌标志雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、GATA结合蛋白3(GATA binding protein-3,GATA-3)、巨囊性病液状蛋白(gross cystic disease fluid protein 15,GCDFP15)和乳腺球蛋白(mammaglobin),肾细胞癌标志配对盒8(paired box,PAX8),卵巢浆液性乳头状癌标志PAX8、PAX2和ER,胃肠道腺癌标志尾型同源盒2(caudal type homeobox 2),CDX2和绒毛蛋白(villin)(肠型腺癌亦可阳性),前列腺癌标志NKX3.1、前列腺特异性抗体(prostate-specific-antigen,PSA)和雄激素受体(androgen receptors,AR)等。


4.3 分子病理学检测

4.3.1 标本类型

(1)甲醛固定石蜡包埋的标本适合所有的分子生物学检测要求,进行过酸处理的骨穿刺标本不适宜用于检测。(2)细胞学标本中,细胞块和细胞涂片同样适用于分子检测。(3)所有待检测组织学和细胞学标本需要经过病理医师质控,如果有条件可以进行肿瘤富集操作(如微切割或切割)。


4.3.2 基本原则

(1)晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测,根据分子分型指导治疗(2A类推荐证据)。(2)所有含腺癌成分的NSCLC,无论其临床特征(如吸烟史、性别、种族或其他等),常规进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、ROS1分子生物学检测(1类推荐证据)。EGFR突变应用实时聚合酶链反应/扩增阻滞突变系统(real time PCR/amplification refractory mutation system,RT-PCR/ARMS)检测;ALK融合应用Ventana免疫组织化学法检测;ROS1融合基因应用RT-PCR/ARMS方法检测(1B类推荐证据);组织有限和(或)不足以进行分子生物学检测时,可利用血浆游离DNA ARMS法检测EGFR突变(2B类推荐证据)。(3)NSCLC推荐检测必检基因EGFR、ALK、ROS1和扩展基因BRAF、MET、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)/neu、K-ras、RET(2A类推荐证据)。可采用下一代测序(next generation sequencing,NGS)同时检测全部必检基因和扩展基因,或者在常规检测EGFR、ALK、ROS1之后,再应用NGS检测扩展基因。(4)对于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)耐药患者,建议二次活组织检查进行继发耐药EGFR T790M检测,选择敏感性高的检测方法[如COBAS检测法,目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准COBAS检测法用于组织标本EGFR T790M突变的诊断];对于无法获取组织的患者,可用血浆循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)行EGFR T790M检测(1类推荐证据),常用方法包括数字PCR法、Super-ARMS法、NGS法等。EGFR T790M突变检测应用于指导第三代EGFR抑制剂(奥希替尼)治疗的选择。


4.3.3 补充说明

亚裔人群肺腺癌EGFR基因敏感突变阳性率约为50%。EGFR突变检测应涵盖EGFR-18、19、20、21号外显子(1类推荐证据)。最常见的EGFR基因突变(如19号外显子缺失突变,21号外显子p.L858R点突变)以及少见类型EGFR突变(如19号外显子插入,p.L861Q,p.G719X,p.S768I)均对EGFR-TKI治疗有效。部分类型EGFR突变对EGFR-TKI治疗无效(如20号外显子插入突变和p.T790M);但EGFR-20号外显子插入突变(p.A763_Y764insFQEA)仍对EGFR-TKI治疗有效,需要明确20号外显子插入突变具体突变位点(2A类推荐证据)。


ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行,一线检测方法为免疫组织化学和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)。ALK Ventana免疫组织化学(D5F3)CDx检测为FISH检测的有效替代方法,被美国FDA批准为选择接受克唑替尼治疗的伴随诊断。NGS和RT-PCR技术也能检测大部分ALK融合,但不能检测全部融合类型。ALK最常见的融合类型是EML4-ALK。免疫组织化学可用作晚期肺腺癌ROS1融合基因突变筛选检测(2B类推荐证据);但是阳性病例应该以其他分子检测方法(如FISH、RT-PCR或NGS)证实。常见的ROS1融合分子有CD47、SLC34A2、CCDC6和FIG。


为了避免样本浪费和节约检测时间,对于晚期NSCLC活组织检查样本,应根据所选用的技术特点,一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变、ALK融合和ROS1融合基因检测的样本量,避免重复切片浪费样本。


在标本量有限的情况下,可采用同时检测多个驱动基因突变的技术,如PCR技术或NGS技术。在NSCLC选择除EGFR、ALK和ROS1以外的其他靶点进行治疗时,NGS优于多个单基因检测(2A类推荐证据)。


原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合检测。


肿瘤免疫治疗患者的筛选方法:(1)免疫组织化学检测程序性死亡受体配体1(PD-L1)用于发现可能对一线免疫治疗有效的患者。多种用于免疫组织化学检测PD-L1表达的抗体中,一些与治疗效果相关。阳性和阴性的判定需参阅各试剂盒和使用的检测平台,每种试剂盒和检测平台对应一种特定的抑制剂治疗方法(1类推荐证据)。(2)肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)是能够预测免疫治疗效果的又一标志物。目前在检测方法及cut off值还无统一的方式和定义,并且临床研究显示不同大小的测序Panel会影响TMB准确度(3类推荐证据)。(3)全基因组测序预测新抗原(3类推荐证据)。


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