系统性硬化症（SSc），又称系统性硬皮病，其特征是全身小血管病变、皮肤和内脏器官纤维化的的自身免疫性结缔组织疾病。其中，间质性肺病（ILD）是该疾病的常见并发症和死亡的主要原因之一，据统计，SSC患者中首次进行肺部高分辨计算机断层扫描（HRCT）筛查，高达55%的患者发现肺间质疾病[1]，大约40%的SSC-ILD患者在十年内死亡[2]。SSc并发ILD发病隐匿，不即时而有效的治疗可导致肺的不可逆性损伤，患者生存质量和生存率明显下降。在临床工作中，在尚未表现出呼吸系统症状的SSc患者中早期识别肺间质疾病纤维化倾向，从而早期干预，是改善生存质量、提高患者预后的一个重大挑战。近来，国内外开展了一系列试验研究协助早期诊断和治疗SSc-ILD。本文总结归纳了现今SSc早期诊断方法和治疗时机，并对传统的免疫抑制剂和新近出现的靶向药物、造血干细胞移植、肺移植等治疗方法做出综述。

1.  SSc-ILD早期诊断

常见的SSc-ILD相关症状有干咳、胸闷气促、劳力性呼吸困难等，体格检查时可闻及肺底的Velcro啰音。然而，在发病早期患者发病隐匿，通常未表现出呼吸系统症状，如不早期发现和早期干预，可导致肺的不可逆性损伤进而影响患者预后。在一项纳入953例弥漫型系统性硬化症（dsSSc）患者的的大样本、前瞻性研究中[3]，长期随访揭示在SSc发病的前4年内，肺纤维化、肺功能衰竭进展迅速，易演变为进展性肺间质疾病。因此对SSc患者进行早期和积极筛查，早期干预，可防治SSc-ILD的进展和恶化。

1.1.  临床表型：早期我们对 SSc患者的某些皮损与内脏器官损害的相关性进行了研究[4]，结果表明在63例SSc患者中约34.9％的有指尖溃疡的发生，有指尖溃疡的SSc患者中约72.73％的患者发生肺间质纤维化，明显高于无指尖溃疡的SSc患者（肺间质纤维化发生率约34.15%）。我们的另一个研究[5]揭示ILD也与指尖凹陷相关：在88例SSc患者中约44位并发ILD，其中20位发生指尖凹陷，24位未发生，存在统计学意义。因此，临床上密切观察有无指尖溃疡、指尖凹陷对预测肺间质病变的发生有重要的提示作用。

1.2.  血清学：一般认为抗Scl-70抗体在dsSSc中阳性率较高，抗Scl-70抗体阳性预示着SSC并发ILD的危险可能性明显升高。相比之下，抗着丝点抗体（ACA）更多出现在局限型系统性硬化症（lsSSc）中，预示着并发SSc-ILD可能性低，而更易合并肺动脉高压[6]。此外，我们研究发现抗Scl-70和抗干燥综合征A（SSA）抗体双阳性的SSc患者肺间质纤维化发生率明显增高[4]。肺间质纤维化与肺泡上皮细胞损伤及许多免疫细胞（如Th1、Th2、B细胞等）的激活有关，近年有许多研究表明血清中某些细胞因子与趋化因子的水平高低（如IL-4、IL-6、IL-13、IL-17、IL-22、IL-33、IL-35、IFN-γ、TGF-α、CXCL12、CXCL14、MCP-1等）与SSc-ILD发病及严重程度密切相关[7]。Tiev等[8]通过观察83位SSc患者在≥4年的随访时间内血清CC趋化因子配体（CCL）18的基线值与肺纤维化程度的关系，发现CCL18的升高与SSc-ILD活动程度有关并可作为准确预测肺功能恶化的早期指标；De Lauretis等[9]证实白细胞介素-6（IL-6）可以作为早期SSc-ILD的肺功能下降的独立预测指标，并为相应的靶向治疗提供了新思路。另外，有研究表明SSc-ILD患者抗膜突蛋白抗体滴度明显高于无ILD患者[10]，这也为揭示SSc-ILD的发病机制提供了新的研究线索。

1.3.  肺功能检测（PFTs）：SSc患者肺功能常表现为限制性通气功能障碍：用力肺活量（FVC）和肺总量（TLC）下降，第一秒用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或升高，其特征为一氧化碳弥散量（DLCo）下降。值得注意的是，大部分早期SSc患者PFTs未见明显异常或只有轻微的DLCo下降。而且多种因素，如肺部血管病变、吸烟相关肺气肿以及肺外的限制性通气功能障碍（如呼吸肌、胸廓病变）都能产生ILD类似的检测结果。综上，考虑肺功能测定对确定早期间质性肺疾病时需排查相关疾病，其诊断价值需谨慎评估。

1.4.  肺部高分辨计算机断层扫描（HRCT）：HRCT是诊断ILD的最重要手段，可全面了解病变的累及范围，其诊断特异性可达90%。HRCT影像学上表现为常分布在肺基底部和外周的磨玻璃影、网格状或条索状、实变影、蜂窝影。HRCT的灵敏度和特异度高，有助于区别出SSc患者中出现的呼吸系统症状和肺功能异常的其他原因，诊断价值高。

1.5.  支气管肺泡灌洗（BAL）：有些学者认为BAL对识别早期、亚临床的SSc具有一定的诊断价值，同时可以协助排除肺部感染性疾病，但Goh等将141例SSc患者的BAL与PFTs、HRCT结果进行统计学分析，认为支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞计数与SSc-ILD早期的死亡率相关，但不能反映出长期生存率和肺间质化的进展程度，对疾病的预后判断并无太大帮助[11]。

1.6.  肺活检：大多数SSc-ILD为非特异性间质性肺炎，而肺活检最适合用于协助排除肺部感染疾病、肉芽肿疾病和恶性肿瘤。同时考虑肺活检为创伤性检查、风险大、病人接受程度低，与BAL相似，目前一般不常规用于诊断SSc-ILD。

2.  治疗时机选择

   迄今为止，何时开始SSc-ILD的针对性治疗尚缺乏循证学证据。临床医生并未达成共识，我们主要根据自身的临床经验、权衡SSc-ILD进展的风险决定是否开展针对性治疗。SSc-ILD治疗最关键的是识别出Ssc患者中并发肺间质纤维化的高风险患者从而早期干预，这主要依赖于皮损临床表型、血清学、肺功能检测和HRCT。此外，随着相关研究的开展和检测技术的提高，生物标记物和基因检测必定成为未来筛选SSc-ILD的重要诊断方法。图1大致总结了临床上启动SSc-ILD治疗的流程图[12]

3.  治疗方案

3.1.  糖皮质激素：传统认为治疗SSc的首选药物为糖皮质激素，但缺乏充分的循证医学证据。有文献表明接受高剂量的糖皮质激素不能延缓疾病的进展，且可能导致发生肾危象的概率升高，以及激素的副作用，在使用前必须严格筛查使用激素的禁忌症，并定期随访血压、肾功能。一般情况下，起初激素治疗30mg/d，经过治疗病情稳定后，可逐渐减少激素用量，每日维持剂量在5-10mg，与免疫抑制剂合用能减少激素的用量并提高疗效。

3.2.  免疫抑制剂

3.2.1.  环磷酰胺（CTX）: 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2016年发布的对2009年系统性硬化症治疗建议的更新中，推荐CTX为 SSc-ILD 的首选药物，特别是SSc伴进展性ILD（推荐等级：A）。硬皮病肺部研究中心（SLS）的一个纳入158位SSc-ILD患者的随机对照实验（RCT）[13]表明：与安慰剂对照，口服2mg/kg/d的CTX一年可以明显改善FVC，有效延缓肺间质纤维化病程，减轻呼吸困难症状；但值得注意的是，与安慰剂对比DLCo无明显改善，口服CTX两年时的PFTs和HRCT变化与安慰剂并无统计学差异，提示疗效消失。这可能与长期服用CTX带来的骨髓移植、出血性膀胱炎等副作用有关，故不建议CTX作为长期维持治疗。Hoyles等[14]招募55位SSc-ILD患者随机分为治疗组（在使用硫唑嘌呤后静脉滴注6个月的CTX[jy1] 和口服小剂量糖皮质激素）和对照组（安慰剂），经过一年的治疗，治疗效果并无明显的统计学差异，但肺功能明显趋于稳定，也没出现明显的CTX毒副作用，证明了静脉应用较口服CTX更为安全。但迄今为止尚缺乏对CTX治疗SSc最适剂量的研究，这对临床工作中有重要的指导意义，需要进一步的大样本、多中心的RCT加以证实。

3.2.2.  硫唑嘌呤（AZA）：Bérezné等[15]研究表明在静脉应用6个月CTX后口服长达18个月的AZA作为长期免疫抑制治疗，发现肺功能趋于稳定甚至改善，并能够有效减少CTX骨髓抑制、性腺抑制等毒副作用。虽然AZA在临床上治疗SSc-ILD并不罕见，但据我们了解，目前并未发表过与安慰剂对照的AZA应用于SSc-ILD的RCTs，其安全性和有效性尚不确定。

3.2.3.  霉酚酸酯（MMF）：MMF可阻断嘌呤的从头合成途径，从而选择性抑制 T、 B 淋巴细胞，进而抑制体液免疫和细胞免疫反应。Nihtyanova等[16]回顾性分析了109例MMF和63例其他免疫抑制剂（AZA（39.7％）、抗胸腺细胞球蛋白（31.7％），D-青霉胺（30.2％），静脉滴注CTX（27％），口服CTX（20.6％），α-干扰素（12.7％）和 甲氨蝶呤（11.1％））治疗SSc-ILD的疗效差异，结果表明MMF的耐受性更好，治疗效果与其它的免疫抑制剂相当。随后，SLSⅡ首次开展了MMF与CTX对照治疗SSc-ILD的RCT[17]，其中142位SSc-ILD患者随机接受了2年的MMF治疗和1年的CTX加1年的安慰剂治疗[jy2] ，结果表明二者均能改善肺功能和呼吸系统症状，无明显差异，但MMF的毒副作用小、更为安全。目前针对MMF治疗SSC-ILD的研究样本量过少，需要大样本的与安慰剂对照的随机对照实验来加以证明MMF的疗效。

3.2.4.  甲氨蝶呤（MTX）：能在一定程度上改善SSC患者的皮肤硬化程度，但对SSC-ILD无效。

3.3.  抗纤维化药物：传统的抗纤维化药物（青霉胺、秋水仙碱）因缺乏循证医学证据而不再推荐使用，关于新型抗纤维化药物如吡非尼酮的临床试验正在开展中。吡非尼酮通过调节肺组织的干扰素-α（IFN-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）等细胞因子水平，从而减少细胞外基质沉积和阻止成纤维细胞增殖,发挥抗纤维化、抗炎作用[18]。最近吡非尼酮已正式被欧洲及美国批准用于ILD治疗。新英格兰杂志上发表的一项大型的多中心RCT研究[19]证实吡非尼酮能够在ILD患者中延缓肺纤维化进展、改善生存质量和生存率。

3.4.  生物制剂

在肺纤维化过程中，TGF-β1、PDGF及内皮素-1等发挥了关键作用。随着研究的不断深入，一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂由于针对上述靶点的药物的作用明确，与SSc的关联性强，不良反应小，临床应用前景大。下面对几个已获得阳性结果或者发展前景大的靶向药物做详细介绍。

3.4.1.  伊马替尼（PDGF 受体拮抗剂）：研究表明在纤维化肺组织中，PDGF 含量明显增加。而伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体拮抗剂，能有效阻断肺纤维化进程。Khanna等[20]利用这一机制进行了一项开放性研究： 20位SSc-ILD患者口服 600 mg/d伊马替尼，疗程 1 年，结果显示 FVC％可维持在稳定水平，DLCo及皮肤硬度评分（mRSS）明显改善，但存在剂量相关的不良反应（如水肿、蛋白尿等）。但需要进一步开展研究以明确最合适的伊马替尼剂量。

3.4.2.  利妥昔单抗（抗CD-20抗体）：利妥昔单抗为人鼠嵌合性单克隆抗体，能选择性的与 B细胞表面的跨膜抗原 CD20 结合，启动涉及B细胞溶解的免疫反应，清除体内异常增生的 B 淋巴细胞[21]。欧洲硬皮病试验研究中心的一项研究[22]表明利妥昔单抗与安慰剂相比能减轻mRSS和改善FVC。另一个纳入14例SSc-ILD患者的小样本研究[23]证实利妥昔单抗能改善肺功能和mRSS。但目前关于利妥昔单抗的研究数量不多，需要大样本、多中心的RCTs加以证实。

3.4.3.  尼达尼布（酪氨酸激酶抑制剂）：尼达尼布为吲哚酮来源的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于多种酪氨酸激酶，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及皮肤成纤维细胞分泌胶原。尼达尼布已被欧洲国家批准用于ILD的治疗。现已证实特发性肺纤维化与SSc-ILD的发病机制上存在许多共同点，均涉及成纤维细胞的激活、肌成纤维细胞和细胞外基质的累积。目前关于尼达尼布治疗SSc-ILD的大型Ⅲ期随机对照临床试验正在进行中[24]。

3.4.4.  波生坦（内皮素-1 受体拮抗剂）：内皮素-1 主要由肺泡上皮细胞产生，参与了肺成纤维细胞增生和相关蛋白合成过程。波生坦在SSc相关肺动脉高压中疗效明确，其在SSc-ILD的研究也不断开展中。Seibold等[25]进行了一个纳入163例SSc患者的波生坦与安慰剂对照的RCT，发现在12个月时两组的6分钟步行实验和肺功能无明显差别。随后，Talmadge等[26]想要证明波生坦能够延迟ILD恶化或死亡，但他们也未能成功实现这个目标：SSc-ILD患者在服用波生坦1年后未见明显的呼吸困难和生活质量改善，治疗组和对照组之间无明显统计学差异。目前关于波生坦在SSc-ILD的研究还需不断继续。

3.4.5.  托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）：SSc患者血液中IL-6及成纤维细胞IL-6的表达量均较健康人明显升高[27]，且IL-6水平升高与SSc患者皮肤受累、肺功能的进行性下降、以及死亡的风险呈正相关[28]。托珠单抗作为IL-6受体拮抗剂，能改变纤维巨噬细胞标志并且阻止成纤维细胞向肌成纤维细胞活化，关于它应用于SSc-ILD的Ⅱ期临床研究[29]结果证实它可以一定程度上改善肺功能，但其安全性和有效性还需在Ⅲ期临床试验加以证明。

3.4.6.  其他靶向药物：如英夫利昔单抗（抗 TNF-α 抗体）、阿巴西普（选择性T细胞共刺激调节剂）、夫苏木单抗（抗TGF-β 抗体）[30]等作为新出现的治疗方法，其有效性及安全性正在进行临床试验研究中。现靶向药物在SSc临床上的应用较少，原因与SSc发病率低相关，其确切疗效和长期使用的不良反应需要在大样本、多中心的临床研究和长期随访中加以证实。

3.5.  造血干细胞移植（HSCT）：伴有器官衰竭风险的快速进行性SSc患者在传统药物治疗无效的情况下，可以选择HSCT治疗，能一定程度上减轻mRSS和改善肺功能。一篇纳入39个临床试验（总计344例SSc患者）的系统综述[31]揭示了HSCT能明显改善皮肤硬度以及轻微改善FVC（<10%）。然而HSCT操作难度大、移植后死亡风险高，选择合适病例和移植时机则是移植成功的关键。HSCT的治疗效果及安全性需要更多的临床研究加以证明。

3.6.  间充质干细胞（MSCs）移植：由于从骨髓和其他部位分离出的多能间充质干细胞具有特异性免疫调节、免疫抑制、抗炎以及再生潜能，现被研究用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和SSc等自身免疫疾病。Dandan Wang等[32]将骨髓来源的MSC移植到87例严重的对常规疗法无反应的SLE患者中，经过4年的随访显示总体的生存率为94%，约50％的患者在移植后进入临床缓解期，但23％的患者复发。但迄今为止，关于基于MSC治疗SSc患者的研究很少。Christopeit 等[33]曾报道过一例患有严重难治性SSc患者在接受静脉注射同种异体MSC3个月后，指尖溃疡数量的显着减少；6个月后，手指的血流量显着改善、经皮的氧分压增加以及 Rodnan皮肤评分降低。目前的研究数据强调了MSC治疗SLE和SSc的潜力，为治疗提供了一种新的方法。但现今重要的是设计一项对照研究，以进一步研究MSC移植与常规免疫抑制疗法相比的临床疗效，或MSC移植联合免疫抑制药物治疗的疗效。

3.7.  肺移植：药物治疗无效、晚期的难治性和终末期肺部疾病可以考虑该项治疗。Bernstein等[34]比较了美国229例SSc、201例肺动脉高压以及3333例ILD患者分别在接受肺移植1年内的死亡率，发现SSc-ILD较非SSc相关ILD患者1年内的死亡率高48%，揭示了SSc患者中施行肺移植手术的风险之高。目前有关肺移植的研究大多数为小样本、单中心，需要开展大样本、多中心的随机对照实验加以证明其有疗效。

4.  小结

进展性SSC的晚期常伴随着心脏、肺和肾脏等多脏器的损害，致残率和死亡率逐渐升高。因此，早期诊断、早期治疗是临床医生的一项巨大挑战。虽然关于SSC-ILD关键发病机制和靶向药物上取得一定的突破和进展，但远远不够，目前的治疗仍是临床医生一大棘手的问题。诊断上，皮肤表型、自身抗体筛查、PFTs和HRCT在SSc-ILD的筛查和定期随访发挥着重要作用。治疗上，首选激素联合环磷酰胺治疗；吡非尼酮等新型抗纤维化药物、靶向药物以及HSCT等有效性需要更多大样本的临床试验加以验证。在文末表1大致总结了SSc-ILD的早期诊断、治疗时机以及治疗方案以便于直观学习。

            该文发表在中华皮肤科杂志。陈冰琳、薛美娟、杨骥、李明. 系统性硬化症相关间质性肺病的诊治现状和进展, 中华皮肤科杂志，2020，53（1）：66-71.