目前，CTD-ILD病因尚不清楚，研究认为，CTD-ILD的发病机制涉及3个阶段，即在环境及易感基因的遗传背景下，上皮细胞受到损伤和异常修复，引起中性粒细胞募集和氧化应激；随之具有易感基因宿主的免疫耐受性被打破，导致细胞和体液免疫自身免疫慢性炎症反应，同时内皮细胞功能发生障碍，导致肉芽肿形成和肺泡巨噬细胞的激活，进一步加重炎症阶段；随着疾病进展，间质性肺炎从早期的肺泡炎转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，最终导致肺泡结构破坏和纤维化。

        高通量测序的广泛应用已经成功鉴定出许多可预测发展为CTD-ILD的风险及预测不良预后的基因位点。Newton等发现端粒相关变异基因在ILD患者中具有不同作用，如具有罕见端粒相关变异TERT、TERC、PARN或RTEL1基因的患者，可表现出不同的肺纤维化特征，且不同基因突变患者的平均诊断年龄存在统计学相关性，TERC突变携带者患者可在早期（平均年龄51岁）被识别，且较容易合并并发症。黏蛋白5B(mucin5B,MUC5B)是一种由黏膜下腺分泌的黏蛋白，存在于哺乳动物呼吸系统黏膜纤毛间隙和固有免疫系统中，在气道黏膜免疫防御和保护气道的表面上皮中起关键作用。多项研究表明MUC5B小等位基因与具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures.IPAF)和CTD-ILD患者肺功能恶化和生存率有关，猜测基因驱动的MUC5B蛋白过表达可阻碍纤毛清除能力或破坏正常的肺修复机制，提示MUC5B参与了CTD-ILD的发病机制，而这可能是未来CTD-ILD的一个治疗靶点。

        中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartrapNET）由核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。研究证实，NET在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoidarthritisassociatedinterstitiallungdisease,RA-ILD）中发挥重要作用，目前研究认为吸烟和细颗粒物(particulatematter2.5,PM₂.₅）等环境影响因素在遗传易感人群中，可通过诱导肺泡细胞中的肽基精氨酸脱氨酶导致瓜氨酸化蛋白的产生，从而导致遗传易感个体打破对瓜氨酸化蛋白质的免疫耐受，诱导自身抗体产生。主要参与因素有滤泡树突状细胞、T细胞、B细胞和随后的中性粒细胞，前三者聚集组成第三淋巴器官，即"诱导性支气管相关淋巴组织"(inducedbroncho-associatedlymphoidtissue,iBALT)。iBALT具有生发中心活性，如诱导浆细胞分化，产生高亲和力抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体（anticycliccitrullinatedpeptideanti-body,anti-CCPantibody)。抗CCP抗体可诱导中性粒细胞坏死，导致NET释放。NET可诱导肺成纤维细胞活化，分化为肌成纤维细胞表型，导致肺纤维化形成，这表明NET与自身抗原引发和维持自身免疫性疾病之间存在直接的因果关系。许多自身抗体促进中性粒细胞活化与NET形成和／或抑制NET的清除，进一步促进自身抗原的产生和修饰。NET还携带免疫刺激蛋白，可激活其他免疫细胞和基质细胞，诱导血管损伤，促进I型干扰素途径和NLRP3炎性体途径在其他细胞中的诱导作用促进肺纤维化，提示NET是CTD-ILD的发病机制中的关键细胞。

       系统性硬化症被认为是主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。而抗拓扑异构酶A抗体（anti-topoisomeraseAantibody,ATA）水平与这类患者罹患ILD等风险具有相关性。与健康对照相比，系统性硬化症伴间质性肺疾病（sys-temicsclerosiswithinterstitiallungdisease,SSc-ILD)中具有促炎Th17表型的特异性ATACD4+T细胞水平与肺容量下降有关。T细胞在炎性肌病中同样具有重要作用，一项关于快速进展性ILD患者的队列研究发现，这类患者淋巴细胞明显下降，但CD4＋与CD8+T细胞比值增加，表明细胞毒性活性增加，细胞破坏、组织损伤加重，随之需广泛的组织修复而导致肺纤维化。

      了解结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制，有利于我们医生对结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断、筛查、治疗作出更合理的决策