慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称桥本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ摧ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ），是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，为临床上常见的甲状腺炎症，近年来其发病率迅速增加。ＨＴ 合并甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｉｎｏｍａ， ＴＣ）的发病率也呈上升趋势，国外报道２ 者共存率为０畅５％ ～２２畅５％ ，国内报道２ 者共存率为２５％以上 。目前对ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的临床定性诊断标准，而ＨＴ 合并ＴＣ 多为亚临床期，不易察觉，致临床医师不能正确把握ＨＴ 患者的手术指征，引起部分患者术后出现甲状腺功能减退，影响ＨＴ 术后生存质量，或对有手术指征的给予保守治疗错过了最佳治疗时期。本文就ＨＴ 合并ＴＣ 的流行病学、发病机制、诊断方法及治疗等几个方面对ＨＴ 合并ＴＣ 的研究现状作一综述。

1　HT 合并TC 的流行病学

ＨＴ 合并ＴＣ 首先是由Ｄａｉｌｅｙ 等［４］ 在２０ 世纪５０ 年代初提出的。甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ，ＰＴＣ）是ＴＣ 中最常见的亚型，Ｂｒａｄｌｙ 等［５］ 报道ＨＴ 合并ＴＣ 中以ＨＴ并发ＰＴＣ 的发病率最高。有统计表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 的发病率是单纯ＰＴＣ 患者的３ 倍，且ＨＴ 合并ＰＴＣ 肿瘤转移至Ⅵ区淋巴结的几率是后者的４ 倍 。Ｊｅｏｎｇ 等 研究报道ＨＴ 合并ＰＴＣ 好发于女性，肿瘤的平均大小及平均发病年龄均＜单纯ＰＴＣ，其存活率远远高于后者。Ｋｉｍ 等 的研究显示，ＨＴ合并ＴＣ 中，平均肿瘤大小要明显＜单纯ＴＣ，且复发率低，ＨＴ与ＴＣ ２ 者在肿瘤大小及肿瘤复发率方面存在明显的相关性，且差异性明显。而Ｍａｔｅｓａ 等 通过大宗临床病例资料研究显示，ＨＴ 与ＰＴＣ 之间差异无统计学意义，说明２ 者之间没有必然联系。Ｃａｍｐｏｓ 等 研究认为ＨＴ 合并ＰＴＣ 与单纯ＰＴＣ 肿瘤大小无显著差异；Ｋｉｍ 等 试验分析认为ＨＴ 合并ＰＴＣ 与单纯ＰＴＣ 转移至中央区淋巴结的几率无统计学意义，ＨＴ 仅仅是一个独立因素。这些均与前面叙述的观点相悖，ＨＴ 与ＴＣ 之间是否存在相关联系有待进一步的研究。

2　HT 合并TC 发病机制

HT 是TC 的一种癌前病变研究发现ＨＴ 患者的甲状腺组织中存在一些与ＰＴＣ 相关的原癌基因突变。研究报道称ＲＥＴ／ＰＴＣ 癌基因不仅出现在ＨＴ 患者中，在ＰＴＣ 患者中同样表达，且表达水平相似，说明ＨＴ 与ＰＴＣ 具有明显的相关性 。因此，检测ＲＥＴ／ＰＴＣ水平有助于早期判断ＨＴ 是否癌变和ＴＣ 的早期诊断。Ｊａｎｋｏｖｉｃ等 研究表明ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ 信号通路被过度激活可能与ＨＴ 合并ＰＴＣ 有关。因此，抑制该通路的激活可能预防ＴＣ的发生。Ｐ６３ 蛋白有促进肿瘤生长的作用，在正常甲状腺、结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤和甲状腺功能亢进症中均呈阴性表达，而在ＨＴ 和ＰＴＣ 组织中呈阳性表达，进一步说明ＨＴ可能为ＴＣ 的癌前病变，２ 者都有内分泌功能紊乱及免疫功能缺陷共同发病基础。目前研究资料均显示ＨＴ 是ＴＣ的癌前病变，尚无研究表明ＴＣ 是ＨＴ 的癌前病变。

HT 与甲状腺癌有共同的病因

ＨＴ 与ＴＣ 有共同病因，如免疫因素、内分泌因素和放射性因素等。ＨＴ 为自身免疫性疾病，患者血中甲状腺球蛋白抗体（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｏｄｙ，ＴＧＡｂ）及甲状腺微粒体抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＭＡｂ）阳性率高达９０％，而在ＰＴＣ 中，ＴＧＡｂ、ＴＭＡｂ 均可呈阳性，提示ＰＴＣ 与ＨＴ 有着密切的关系。Ｌｉｏｔｔｉ 等研究认为自身炎症反应可能会促进ＰＴＣ 的形成。Ｆｉｏｒｅ 等 研究表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 血清中，ＴＳＨ 水平明显高于单纯ＰＴＣ，因此，早期对ＨＴ 血清ＴＳＨ 水平较高的患者行内分泌治疗可能会抑制其向ＰＴＣ 发展。TC 引起甲状腺实质淋巴细胞浸润某些类型ＴＣ 可引起其周围甲状腺组织中淋巴细胞及浆细胞反应性增生，这种观点认为ＴＣ 患者经免疫反应后导致ＨＴ，而多数学者的观点倾向于前２ 种机制的共同作用 。

3　HT 合并TC 的诊断

ＨＴ 合并ＴＣ 诊断困难，其原因有：①目前对ＨＴ 与ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的临床定性诊断标准和方法；②并发ＴＣ 多为亚临床期，不易察觉；③临床医师对ＨＴ 并发ＴＣ 缺乏足够的认识；④ 重经验轻实际，重影像学检查轻检验，重手术轻术前检查分析。因此在接诊患者时应警惕ＴＣ，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。对于甲状腺内有孤立性结节的中年女性患者，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能，应常规行彩超、ＣＴ及同位素扫描检查，进行综合分析，尤其是要动态观察以上各项检查结果及治疗效果。定期行甲状腺彩超检查，动态观察结节变化，对于年龄较大、病程相对较长及短期内出现结节的ＨＴ 更要警惕合并ＴＣ 的可能。

超声检查

超声检查诊断ＨＴ 特异性为９０％ 。ＨＴ 典型的超声表现是甲状腺弥漫性增大或局灶性肿大，其内见不均匀分布的低回声，峡部增厚较明显，随着病程的进展，可见散在的条索状强回声，呈分隔状或网格状 。部分ＨＴ 甲状腺内部血流信号呈不同程度的增加，甚至有“火海征”。ＴＣ 的超声表现：①内见钙化性结节；②结节内呈低回声，甚至无回声，不均质；③纵横径比＞１，无包膜；④内部血管丰富。ＨＴ 合并ＴＣ 的超声特点无特异性。ＨＴ 的典型病变为局限性淋巴细胞浸润，彩超表现为实性低回声病变，无完整包膜，病变边缘无声晕，有时可见钙化斑，这些特点与ＴＣ 难以区别 。但甲状腺结节内部出现钙化，尤其是微小钙化可提示恶性结节。Ｌｕ 等 对２１２２ 例结节性甲状腺肿进行研究，此类患者术前１ 个月行超声检查及术后病理分析，结果显示：２１２２ 例标本中，２５９ 例甲状腺恶性结节中发现４９畅６％甲状腺内部有钙化，其中术前超声检查发现微小钙化占３３畅７％，１８６３ 例甲状腺良性结节中１５畅７％有钙化，其中术前超声发现微小钙化占６畅４％。因此微小钙化与ＴＣ 具有明显的相关性，目前普遍认为微小钙化在诊断ＴＣ 的指标中特异度最高，但敏感度较低。故对中年女性ＨＴ，术前超声发现微小钙化应高度怀疑ＨＴ 合并ＴＣ，但是，由于其敏感性较低，对于术前未发现微小钙化的应结合结节性状、边界、血流情况等进行综合判断。

细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）

ＦＮＡＣ 以安全、简便、准确的特点，逐渐成为评估甲状腺结节首选的检查手段 。Ｂｕｋｈａｒｉ 等［ 对７６ 例甲状腺结节术前行ＦＮＡＣ 及术后病理，观察ＦＮＡＣ 诊断甲状腺结节中的敏感性、特异性及准确性，结果显示：不能明确诊断占３３ 例（４３畅４２％），良性结节３０ 例（３９畅４７％），可疑癌４ 例（５畅２６％），ＴＣ ９ 例（１１畅８４％），通过比较ＦＮＡＣ 结果及术后病理，ＦＮＡＣ 敏感性为９０％，特异性８７畅５％，准确性８７％，阳性预测值９３％，阴性预测值７９畅５％。Ｓｅｌｌｌａｍｉ 等研究结果显示：ＦＮＡＣ 诊断ＴＣ 敏感性、特异性较高。如高度怀疑ＨＴ 合并ＴＣ，应在Ｂ 超引导下行ＦＮＡＣ 。由于受多方面限制，ＦＮＡＣ 有一定的局限性，尚不能普遍应用于临床，只有在少数发达城市方可行ＦＮＡＣ 检查，这给诊断ＨＴ 合并ＴＣ 带来一定的困难。

病理

ＨＴ 的特征性病变是大量的淋巴细胞浸润和甲状腺上皮细胞（ｔｈｙｒｉｏｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＴＥＣ）噬酸性变。ＴＥＣ 增生的一种方式是转变为嗜酸性细胞，其胞质嗜酸，核增大而浓染。另一种ＴＥＣ 增生呈活跃状态，细胞核具有异型性，核透明呈毛玻璃状，并见核重叠现象，并且可见嗜酸性细胞化生区。陈新等 用免疫组织化学方法检测１２０ 例ＨＴ 组织中嗜酸性化生细胞ＣＯＸ-２ 和Ｂｅｌ-２ 的表达，分析嗜酸性化生细胞与ＨＴ 癌变风险的关系。结果显示ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 表达主要在嗜酸性化生细胞，而癌变的ＨＴ 在嗜酸性化生细胞的数量及ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 的表达，均明显高于未癌变的ＨＴ。提示嗜酸性化生细胞在ＨＴ 癌变中具有重要作用。因此，可通过测定嗜酸性化生细胞的ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 作为判断ＨＴ 癌变风险的一种指标。ＰＴＣ 是最常见的甲状腺恶性肿瘤，其病理诊断主要依据是真乳头的形成，乳头呈树枝状，并可见砂粒体。ＨＴ 合并ＰＴＣ 时，ＨＴ 病变区域与癌组织见上皮细胞增生、不典型增生及乳头状癌共存。Ｌｅｅ 等［２９］ 研究均证实此观点。ＨＴ 合并ＰＴＣ 时，可见ＨＴ 与癌巢混合性存在，ＨＴ 病变区域与明显的癌巢区域之间有上皮细胞过度增生、不典型增生、乳头状癌的移行区。癌细胞可散在分布于ＨＴ 病变中，有的似ｗａｒｔｈｉｎ瘤样结构，甲状腺上皮细胞和癌细胞均与淋巴细胞密切接触并存在坏死崩解样结构，有的癌巢之间残留ＨＴ 病变结构，而单纯ＰＴＣ 的患者中是没有的。

4　治疗

ＨＴ 发展缓慢，可维持多年不变，如不给予治疗除少数自行缓解外，５９％患者最终发展为甲状腺功能减退，一般应以保守治疗为主，而伴明显肿块则需手术治疗。目前多数学者认为，对ＨＴ 应严格掌握手术指征并合理选择手术方式，即遵循个体化治疗方案 。①甲状腺核素扫描示冷结节；②甲状腺肿大伴疼痛；颈部淋巴结肿大并粘连；④喉返神经受累致发声嘶哑；⑤治疗过程中仍有对称和不对称的甲状腺增大；⑥甲状腺素治疗后结节不缩小。如术中快速冰冻切片确诊为ＨＴ 合并ＴＣ，则据肿瘤大小、病灶类型、分化程度、浸润和转移及患者的身体状况决定具体手术方案。ＨＴ 合并ＴＣ 的手术方式选择，首先经术前ＦＮＡＣ 或术中冰冻明确诊断、结合患者的年龄大小、肿块分布范围、淋巴结有无转移来确定。①单侧癌肿块直径＜１ ｃｍ 行患侧全切＋峡部切除术；②单侧癌肿块直径＞１ ｃｍ 行患侧全切＋峡部切除＋对侧次全切除术；③双侧ＴＣ 术中应评估肿瘤情况：如癌组织双侧全甲状腺侵犯，应行全切术，否则可保留肿瘤侵犯范围相对较小一侧甲状腺后被膜，减少术后低钙抽搐的发生率；④对于颈部淋巴结肿大的患者，如经术前ＦＮＡＣ 或术中冰冻病理明确转移后，行同期颈部淋巴结清扫术。如淋巴结性质不明，应结合患者的年龄、身体状况及术前彩超示肿大淋巴结的大小、形状、分布等因素决定是否同期行淋巴结清扫术。值得注意的是，术前ＦＮＡＣ 和术中冰冻病理检查均有一定的漏诊率，如２ 者均不能明确诊断时，可适当扩大手术切除范围，可减少再手术率。

5　结语

ＨＴ 合并ＴＣ 的发病机制仍存在争议。目前ＨＴ 合并ＴＣ的报道多为回顾性研究，其结果受多种因素制约，且ＨＴ 合并ＴＣ 的发病率呈上升趋势的原因目前尚无定论，原因之一可能是ＨＴ 患者较一般人群行彩超检查几率高有关。临床上已确诊的ＨＴ，且甲状腺内有孤立性结节的中年女性患者，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。临床医师应严格把握手术指征，并选择适当的手术方式。因此，对ＨＴ 合并ＴＣ，尤其是合并ＰＴＣ 的的关系需要进一步研究。