自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病，可由多种原因诱发或触发，药物是其中诱因之一。多次或长时间暴露于同一种药物，可触发自身免疫反应而引起肝细胞损伤，即为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, D-AIH) 。长期以来，AIH的发生被认为与遗传有关，药物的诱发作用一直未受到重视，故临床报道较少。安徽医科大学第一附属医院感染病科叶英

1  D-AIH的发病机制

D-AIH的发病机制目前还不很清楚，与宿主遗传背景、药物诱导和环境因素作用等有关。

AIH有很强的遗传易感性。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力。在正常情况下免疫系统对自身抗原不产生免疫应答，或只产生极微弱的免疫应答。这种免疫状况被称为“自身耐受”。但有些特定的遗传基因人群中，这种免疫耐受机制相对缺乏或消失，容易发生自身免疫性肝炎。对遗传性易感因素的探寻主要集中在免疫球蛋白超家族的基因上，包括位于MHC编码组织相容性白细胞抗原(histocompatibility leukocyte antigen, HLA)的基因。例如在6例他汀类药物诱发AIH中，有4例检测出HLA，均为DR3,4或7型，这些HLA类型均与AIH危险性增加相关。

药物则起到触发或诱发的作用。在大多数情况下，药物分子量较小，因此只具有反应性而无抗原性，很少直接激发免疫应答。但在某些特异质个体中，药物在肝脏代谢时，其组成成分或者更经常的是药物代谢产物作为半抗原并与内源性蛋白质共价结合而形成具有免疫原性的药物-蛋白质加合物(bulky adducts)。这些具有免疫原性的加合物被转运到肝细胞膜后，形成具有抗原性的靶位，诱导B细胞产生针对药物-蛋白质加合物的抗体和针对未被修饰的内源性蛋白质的抗体，激发了对肝细胞的自身免疫反应。

大多情况下，肝脏对药物抗原处于默认反应的免疫耐受状态，药物仅对某些耐受机制缺乏或消失的易感人群产生激发作用，诱导其发病。

2  D-AIH的临床表现

药物诱导的自身免疫性肝炎其临床表现与其他散发性自身免疫性肝炎的临床表现相似，常常在服药后隐匿发生，一般发生在用药2～24个月或更长，其发生与药物剂量无关，80%～90%的发病者为女性。临床表现包括：乏力、恶心、厌油腻、嗜睡、腹部不适、腹泻、黄疸和肝肿大等。常伴有发热、多发的对称性的关节疼痛、皮疹等肝外系统表现。部分患者停药后可缓解，但也有患者停药后病情仍进展，少数可进展为肝硬化，如果再次用药（或用同类药物）发病间隔明显缩短，可引起自身免疫性肝衰竭。血液生化检查均显示为ALT、AST升高，50%的患者出现黄疸，还可以有凝血机制障碍和血小板降低，胆管酶GGT、ALP升高。

所有患者都伴有高丙种球蛋白血症，血清中可检测到自身抗体，如ANA、ASMA、抗双链DNA抗体、抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体(LKM1)等，少数患者还可检测出抗甲状腺抗体、抗红细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体或抗肝细胞溶质抗体。最常见的自身抗体是ANA、ASMA和LKM1，一般呈高滴度阳性，滴度在1:80以上，少数患者可同时检测到抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肝细胞溶质抗体阳性。血清IgG升高，约为正常高限1.5倍以上，高达18～25.2 mg/dl。检测HLA分型，均为HLA-DR3、DR4、DR7或B8型。

肝组织学改变与AIH一致，表现为汇管区和小叶炎症，碎屑样坏死，桥样坏死，浆细胞和淋巴细胞浸润。相当一部分患者有程度不同的纤维化。药物诱导的自身免疫性肝炎常可见到汇管区嗜酸细胞浸润，但没有嗜酸细胞浸润并不能排除药物的作用。严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死，明显胆汁郁积，淋巴细胞浸润。

3  D-AIH的诊断及鉴别诊断

早期诊断D-AIH及与普通药物性肝损伤鉴别非常重要，因为恰当的免疫抑制剂通常能改善患者状况并且延缓、阻止肝功能失代偿或肝移植的到来。

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是指在药物使用过程中药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害及肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,有时可出现自身抗体阳性。DILI的发病机制尚未完全阐明，目前考虑主要与药物代谢异常、免疫损伤、线粒体损伤以及遗传因素等有关。DILI多表现为急性药物性肝损伤，有少部分患者可能因为服用的药物种类、剂量或机体对药物的特异反应进展至肝衰竭及多种并发症，从而危及生命。国外学者将AIH和DILI的关系分为三类: 免疫介导的DILI, 药物介导的AIH和合并DILI的AIH, 其中免疫介导的DILI具有AIH的血清学和组织学表现，停药同时配合相关治疗后疾病缓解，但它不是真正意义上的AIH，属于DILI的范畴。药物诱导的自身免疫性肝炎是指由药物触发的由异常自身免疫反应介导的持续性肝实质慢性炎症性病变，以肝功能损伤伴血清自身抗体阳性和高γ球蛋白血症及对免疫抑制剂应答为特点，病理学特征为界面炎、汇管区淋巴细胞/浆细胞浸润以及肝细胞内玫瑰花结样结构排列。药物诱导的自身免疫性肝炎临床中应与药物性肝损伤进行鉴别。两者发病原因不同、临床表现不同、治疗原则不同、预后不同。

①、发病原因不同：药物性肝损伤由应用损肝药物引起，而对药物诱导的自身免疫性肝炎患者来说，药物仅起到触发或诱发的作用，主要病因为自身免疫功能异常。

②、临床表现不同：药物性肝损伤在药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复；有时临床表现在几天内消失。而药物诱导的自身免疫性肝炎患者除肝炎的症状外，还可有发热、皮疹、关节疼痛等肝外表现，血清中可检测到较高水平的丙种球蛋白和自身抗体。

③、治疗原则不同：药物性肝损伤患者只需停用可疑药物，适当加用保肝治疗即可获痊愈，一般不会转为慢性肝炎，也无需免疫抑制剂治疗，药物诱导的自身免疫性肝炎常表现为慢性肝损伤，甚至发生失代偿肝病，免疫抑制剂治疗效果显着。

④、预后不同：药物性肝损伤在药物治疗停止后肝脏异常消失，转氨酶在一周内下降＞50％以上，常常数周内可完全恢复。药物诱导的自身免疫性肝炎患者自身免疫机制一旦被激活，常常很难停止，停止用药后病情继续进展。

4  D-AIH的治疗

对于AST<正常上限的5倍，没有明显黄疸和并发症患者，可以立即停用可疑药物，并密切监测，若病情继续进展，应及时加用免疫抑制剂。可以单用肾上腺皮质激素，也可以小剂量肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗。单用肾上腺皮质激素治疗方案为开始口服强的松60 mg/d，一周后改40mg/d，再一周后改30 mg/d，两周后改为20 mg/d维持。联合治疗方案为开始口服强的松30mg/d，一周后改为20mg/d，再一周后改15 mg/d，两周后改为10mg/d维持；在用强的松治疗的同时甲硫唑嘌呤50 mg/d口服。一般主张采用激素和硫唑嘌呤的联合治疗，如果诊断正确，治疗后3～6个月转氨酶可降至正常，但肝组织的修复需要更长时间。

大多数患者对治疗的反应比较好，不到10％患者发生肝功能失代偿或肝衰竭，其中部分人需要肝移植。