王颀 杨剑敏 于海静

《中国实用外科杂志》2016，36（7）：734-738

【摘要】肉芽肿性乳腺炎不常见，但文献报告增加。临床特征为育龄经产妇突发乳腺肿块，脓肿形成，继发窦道和溃疡，可反复发作或经久不愈。棒状杆菌感染可使病程变得复杂。经皮活检是主要的确诊方法，病理特征为以小叶为中心组织细胞的上皮样和多核巨细胞浸润的非干酪样肉芽肿伴微脓肿，需排除性诊断。根据不同临床表现、细菌学检查和病理检查进行分类，随后可行手术、激素治疗后手术和抗分支杆菌治疗以及免疫抑制剂治疗等分类处理。广东省妇幼保健院乳腺病防治中心王颀

【关键词】肉芽肿性乳腺炎 棒状杆菌 诊断 激素治疗 手术 抗分支杆菌药物

Granulomatous Mastitis: Diagnonsis and Treatment

WANG Qi，YU Hal-jing, YANG Jian-mi. Breast center of Guangdong Women and Children Hospital

Abstract Granulomatous mastitis is an uncommon conditioon,but increasing from articles published. In parou women of reproductive age,clinically,it can present as breast mass,abcess formation with features, and progression to sinus or skin ulcer that may relapse and prolonged unhealed. Corynebacterium infection can result in more complicated the process. Percutaneous biopsy is the main diagnostic methods of granulomatous mastitis which is characterised histopathologiclly by the presence lobulecentred non-caseating granuloma surrounded by epithelioid histiocytes and multinucleated giantcells ,and microabscess formation. Other diseases must be excluded. On the basis of the differental presentation, microbiology and biopsy evalution, we could classify granulomatous mastitis. Subsequently，conventional surgery, surgical excision after steroid therapy,and ant-mycobacterium drug and immunosuppressive treatment regimen can be carried out individual treatment.

Keywords Granulomatous mastitis Corynebacterium  Diagnosis  Steroids therapy  Surgery  Ant-mycobacterium drug

非哺乳期乳腺炎尽管并不如哺乳期乳腺炎常见，但文献报告逐年增多，本病经常反复发作，治疗棘手。而导管周围乳腺炎（periductal mastitis,PM）和肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是非哺乳期乳腺炎中最常见的两种炎症。GM的发病情况并不清楚，但在所有乳腺活检病例中，其中肉芽肿性病变不到1%[1]，不过从文献报告分析，2000年前GM报告基本是个案，但以后除个案报告增多外，已经有不少数十例的临床报告[2-5]，呈明显发病增多趋势，原因不明。GM是一种以非干酪样上皮样和多核巨细胞肉芽肿伴小叶微脓肿为病理特征的乳腺炎性病变,临床特征表现为育龄经产妇突发乳腺肿块，继后脓肿、潜行皮下脓肿形成，脓肿破溃或切开后演变为窦道或溃疡，持续不愈或反复发作；因病变以小叶为中心又称肉芽肿性小叶性乳腺炎，由于病因不明也称特发性肉芽肿性小叶乳腺炎，早期更有称哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎、产后小叶肉芽肿性乳腺炎等[2-3]。GM由Kessler和Wolloch于1972年首先报告并认为是一个独立的疾病，但需要排除结核、结节病、真菌感染和韦格纳(Wegener’s)肉芽肿等[3，6]，还需排除炎性乳腺癌。1996年Binelli等从GM患者脓液中分离培养出棒状杆菌，后续的研究表明棒状杆菌与肉芽肿性乳腺炎的发生发展相关[3,7]。肉芽肿也出现在某些PM，也可能是两病共存，所以此时的GM诊断存有争议，但随着研究的进展，对GM诊治的看法有了一些共识[3,6-8]。现就我们的研究和经验并结合文献，对GM的诊断与处理进展进行分享。

1 肉芽肿性乳腺炎的诊断与鉴别诊断

GM的平均发病年龄为28-36岁(20-50岁)，多发生于育龄经产妇女，未生育妇女一般不发病，除非长期服用利培酮类抗精神病药物或高泌乳素血症者[3,6]。在新西兰，GM的发病有种族差异，奥克兰人、毛利人和太平洋岛居民发病要高于有欧洲血统的人群[3]，我国没有这方面的研究，但就临床所见仍是汉族人患病为主。尽管GM病因不明，但GM可能的因素包括棒状杆菌感染、哺乳障碍史、乳汁瘀滞、外伤、化学刺激溢乳[3,6]和4型超敏反应[1]。

1.1 临床特征

GM病变常位于单侧，以乳腺外周部位为多，发病初期肿块位于乳腺实质内，无痛或轻微痛，表面皮肤不红或微红，肿块质硬，边界不清，可与皮肤或周围组织粘连，伴同侧腋淋巴结肿大，但很少有恶寒、发热等全身症状，不过GM伴棒状杆菌感染出现发热或/和中性粒细胞增高(71% vs 37%)及双乳发病(18% vs 0%)风险较高[3]；少数病例可能伴双下肢结节性红斑，提示4型超敏反应[1]；GM常在短期内病灶迅速增大，治疗不当常反复发作，脓肿或溃疡或皮下脓肿窦道形成（伴棒状杆菌感染发生率71% vs 32%）是后期的常见并发症，所以多数作者认为这些并发症棒状杆菌感染所致[3,7,9]。

影像学检查有助于评估病变范围，术前定位病部位和数目，避免手术遗漏。超声检查图像特点为低回声肿块或混合回声肿块,可观察到脓肿波及范围和皮下脓肿特点以及导管扩张等征像。在乳腺X线下可表现为片状或结节状, 不规则影,可有长毛刺或索条状影，有时与乳腺癌的表现十分相似,鉴别困难。核磁共振检查则可因有成像时间信号强度弧线测量可以提供超声像和乳腺X线影像不能提供的发现，然而超声检查、乳腺X检查和MRI均不能区别分乳腺癌和GM[2]。

1.2.血液检验和细菌培养

血液检验对诊断意义很小，主要用于判断患者的免疫状态，是否伴有其它自身免疫性疾病和监测激素治疗反应，常用的评估指标有血常规、C-反应蛋白、抗核抗体谱以及IgA，IgG，IgM，补体C3和补体C4。血清泌乳素检测很重要，而且要多次检测，因为高泌乳素血症是GM的一个诱发因素[3,6]，必须同时治疗，必要还应做垂体MRI诊断是否有垂体微腺瘤。同时要注意监测肝肾功能，伴自身免疫性疾病如红斑狼疮，结节性红斑等，以及激素、抗生素和免疫抑制剂的应用都会影响肝肾功能。

细菌培养重点是棒状杆菌(Corynebacterium)，应多次取脓液培养提高阳性率，棒状杆菌是亲脂性的，需复杂营养生长且要延长培养时间。Taylor等报告[3]GM患者脓液培养棒状杆菌阳性约27.4%。采用质谱仪或16SrRNA基因测序鉴定出C.kroppenstedtii(克罗彭施特棒状杆菌,C.K)占58.8-62.5%,其它如C.tuberculostearicum（结核硬脂酸棒状杆菌）和C.glucuronolyticum(解葡萄糖醛酸棒状杆菌)等[3,7]。Bercot等研究提示GM患者NOD2基因的SNP改变致使NOD2功能缺失后，不能再被细菌激活，致使中性粒细胞反应出现缺陷，对细菌清除过程都脱敏，进而容易被棒状杆菌感染致病[10]。Dobinson等[7]棒状杆菌药敏试验提示，C.tuberculostearicum等多种棒状杆菌对ß-内酰胺类多种耐药，所以经验性应用抗生素不宜选用青霉素和头孢类抗生素，可选择喹诺酮和大环内酯类抗生素如氧氟沙星和阿奇霉素，但最有效且不耐药的抗生素仍然是利福平、利奈唑胺和万古霉素等。棒状杆菌与分支杆菌分类学上亲缘性较近（同是革兰氏阳性杆菌）对抗分支杆菌药物也敏感[3,7]，但要注意的是C.K因缺少分枝菌酸[11]，而异烟肼是通过抑制分枝菌酸的合成，影响分枝杆菌细胞壁的结构起抗菌作用[12]，采用三联抗分支杆菌药物治疗时，异烟肼可能对C.K无效[13]，必要时可调整为吡嗪酰胺。

GM患者脓液的细菌培养也有分离鉴定出普通细菌如大肠杆菌、不动杆菌、肺炎杆菌和金葡球菌等[3]，这些普通细菌感染治疗并不难。

1.3 病理学检查与诊断

GM诊治的过程中,早期有约一半的临床诊断为恶性肿瘤[4,6]。细针抽吸细胞学检查（FNA）不能鉴别炎症与乳腺癌，2003年前曾有7例因FNA将GM诊断为乳腺癌而行根治性乳腺切除和化疗的报告[2,4]。所以，GM确诊和与其他疾病的鉴别主要靠病理学检查，首选经皮活检，如空芯针穿刺活检（CNB），也有用真空辅助切除活检（VAB）[4]，不推存手术活检。

病理学检查可见切面弥漫分布粟粒至黄豆大小的暗红色结节,部分结节中心可见小囊腔。镜下表现根据疾病进程分为早期（炎症期），中期（肉芽肿期），后期（脓肿期）。早期病变病理特点以终末导管小叶结构炎症反应，小叶萎缩，末梢导管有分泌物，周围间质淋巴细胞和浆细胞浸润为主，可见少许中性粒细胞和组织细胞；中期病灶区域逐步扩大，小叶导管结构不清，病灶中央出现上皮样组织细胞增生且浆细胞增多，见多核细胞肉芽肿中央可见微脓肿形成；后期坏死区域逐步扩大，小叶结构融合，脓肿更明显，脓腔形成累及脂肪与皮肤。病理检查同时应进行抗酸染色（Z-N染色）和过碘酸-希夫染色（PAS染色）鉴定分支杆菌和真菌。据有报告GM的组织Z-F染色阳性约22.6%，PAS染色阳性则极少[3]。

Taylor等[3]根据CNB和FNA的组织标本病理表现将GM的病理分为5类，对临床有指导意义。1类是肉芽肿性小叶乳腺炎，主要是以小叶为中心的肉芽肿炎症，上皮样组织细胞伴或不伴巨细胞明显聚集，呈化脓性脂肪肉芽肿，无干酪样坏死，伴淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞等慢性炎症浸润。2类肉芽肿性乳腺炎伴乳管扩张，明显的导管和小叶周围炎症，约各占一半，均显示急性炎症包括化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，至少有轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，大多数患者有导管扩张的影像学和/或手术时的临床证据。3类急性乳管扩张伴化脓性肉芽肿，主要是导管周围炎症比小叶周围炎症明显，至少轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，有些伴导管周围纤维化和弹性组织变性，低倍镜下很容易发现均有明显急性炎症浸润，伴化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，通常肉芽肿在急性炎症区域。4类待分类的肉芽肿性炎症，组织中可见通常的各种化脓性肉芽肿证据，但因乳腺组织实质不够，不能确定炎症主要是在以小叶为中心还是以导管为中心，这类包括一些FNA肉芽肿证据，而无组织学证据患者，这类患者的肉芽肿数量比1-3类变异大。5类待分类炎症，这类患者是FNA或CNB有急性和慢性炎症证据，但无肉芽肿，也没有足够的乳腺实质组织确定炎症是以小叶还是导管为中心，通常患者只有一条组织标本检查。

根据这个病理分类和Z-N染色及棒状杆菌培养结果又可将GM分成伴细菌感染和不伴细菌感染两类，指导临床治疗。另外，当病理为4类和5类结合临床仍不能确诊，且治疗需要时，应再次CNB。

1.4 鉴别诊断

GM以肿块为表现时酷似乳腺炎，只有通过病理学检查，可明确鉴别GM与乳腺癌，排除其他肉芽肿性疾病及其他可能疾病。但对于同属非哺乳期乳腺炎的PM，因临床表现与病理学检查均有部分重叠，其鉴别诊断存有争议（表1）[6,13]。但从临床特征和病变部位仍有区别，PM可见于各阶段妇女,未生育妇女也可发病，以乳头溢液为初期表现，常伴可有乳头内陷，病变如肿块、脓肿和窦道一般位于乳晕2CM以内。肿块常位于乳晕下,其长轴多与乳腺导管走行一致。多数肿块病史较长,变化缓慢,可持续静止在肿块期数月或数年,亦有突然增大或缩小者,但绝少有消失者。大部分患者局部会出现皮肤潮红,肿块软化、疼痛或隐痛,但化脓期无明显跳痛,破溃后脓液中常夹有粉刺样物,并形成通向输乳孔的瘘管,经久不愈或反复溃破，有可能是非结核分支杆菌(Mycobacterium)感染造成，用抗分支杆菌三联药物治疗或克拉霉素、利奈唑胺、亚胺培南等有效[8,14-15]。但应注意病理上PM也可有肉芽肿改变。

表1  GM和PM的鉴别诊断要点

肉芽肿性乳腺炎（GM）

导管周围乳腺炎（PM）

病因

哺乳障碍史和乳汁瘀滞

细菌感染：棒状杆菌；

高泌乳素血症[6，17]；

外伤和化学刺激溢乳；

4型超敏反应[1,16]。

乳头畸形导管阻塞；

细菌感染：厌氧菌、链球菌、非结核分支杆菌（NTM）

年龄

平均年龄28-36岁的育龄经产妇，未生育妇女一般不发病，除非服抗精神病药物或其他致高泌乳素血症者[6]。

各阶段，未生育妇女也可发病。

表现

病变多位于周边，皮下脓肿呈地道式蔓延全乳，肿块切除、脓肿破溃或切开后流后常形成溃疡或窦道，迁延不愈或反复发作。可培养出棒状杆菌[3,7,9]。

特点：反复多发皮下脓肿、溃疡或窦道。

病变以乳晕为中心，与乳晕后大导管关系密切，肿块切除、脓肿破溃或切口引流后可形成窦道或瘘管，反复发作。可培养出NTM[14-15]。

特点：反复乳晕脓肿、窦道或瘘管

病理

以小叶为中心，化脓性非干酪样肉芽肿伴微脓肿，排除性诊断。抗酸杆菌染色可阳性。

较大导管的周围炎，脓肿，后期可有肉芽肿改变，排除性诊断。

另外，结节病也可发生在乳腺，与GM临床表现相似，但结节病一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病，除侵犯乳腺外，常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，是一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。还需与较为罕见的乳腺放线菌病、肉芽肿性血管脂膜炎、脂肪坏死性肉芽肿、感染性肉芽肿和狼疮性乳腺炎等进行鉴别。

2 肉芽肿性乳腺炎的分类处理

尽管GM的处理仍存有争议，目前传统单纯手术切除方法约占一半，复发率高达20-30%，类固醇激素治疗后手术可降低复发率[2-3,18]，激素加免疫抑制剂治疗、抗分支杆菌治疗也有明显效果[7、19]。GM以肿块为主要表现时酷似乳腺癌[20]，所以现在意见基本统一认识，应在CNB或手术活检确诊以后，对病情进行全面评估的基础上才实行分类处理,主要根据病因、病情严重程度、泌乳素水平、是否伴棒状杆菌感染,以及病变累及的范围和伴随其他疾病等按肿块型、脓肿型（含肿块加脓肿）和难治性GM处理，脓肿型GM又可分为伴棒状杆菌感染和不伴棒状杆菌感染进行个体化治疗[5,7,19]。

由于GM的治疗时间长，治疗复杂及多种副作用，因此GM治疗过程中要根据对治疗的反应和药物的耐受情况随时调整治疗方案。决定治疗方案前应向病人详细解释方案的效果与风险，在与病人充分交流并取得合作之后实施。

2.1肿块型GM的治疗

临床检查无明显脓肿属此型，多见于GM的早期，约占38-43%[18]。尽管激素治疗有争议，但类固醇激素治疗是肿块型GM治疗中的基础治疗或重要的辅助治疗，病灶缩小或消失后应手术切除病灶或病灶区域，是GM治疗效果较好的类型。类固醇激素首选甲基泼尼松[10]，起始剂量按0.5 mg/Kg/d给药（经验剂量20mg/d）,每天早晨8点饭后服，半小时后服法莫替丁等抑制胃酸药物，晚上服维D钙预防骨痛，用药2-4周。也可按泼尼松0.75-1mg/Kg/d（经验剂量60mg/d起始）给药，达到症状缓解、病灶缩小后，开始逐渐缓慢减量至可手术，推荐至少治疗6-8周，注意快速减量会导致早期病情进展。病变缩小并稳定2-4cm左右时（也可根据乳房大小，估计病灶切除后不影响乳房美观时手术）行病灶切除术，手术后缓慢减量维持至停药，一般要低剂量（如甲基泼尼松龙2-4mg/日）维持1-3个月。同时要注意药物相关不良反应如柯兴氏综合征和多毛症（7%）、高血压和糖耐量，有病毒性肝炎者用激素要慎重，并加上抗病毒药物治疗。Akbulut等 [22]收集1972-2010年的文献报告587例GM病例，108例激素治疗占20.1%，治疗时间从7天到22个月不等，泼尼松剂量5-60mg/d，完全缓解率72.2%，复发20.3%，2例诱发糖尿病，2例耐药,9例因治疗无反应停药。Hasan和Pandey报告激素治疗平均总有效率75%[18]和100%[21]，完全临床和影像缓解率63%[18]和80%[21]，单纯激素治疗复发率达23-30%，随后手术切除复发率降至0-6.7%，术后美容效果良好率为95%[5,18,21]。

2.2 脓肿型GM的治疗

脓肿型约占22-27%，可伴窦道或溃疡13-16%[18]。若细菌培养和抗酸染色条件好的单位，脓肿型GM可分为伴棒状杆菌感染与不伴感染的治疗，不伴棒状杆菌感染的脓肿型GM，可采用穿刺抽脓或脓肿自破加上类固醇激素治疗（按肿块型治疗），随后手术切除病灶。伴棒状杆菌感染的脓肿型GM，或伴急性炎症的普通细菌感染者,则需要根据药敏试验应用抗生素。急性期采用穿刺抽脓，不宜切开引流，经验用性抗生素宜用氧氟沙星或加阿奇霉素治疗1-2周观察效果，有效继续用1月，无效换为抗分支杆菌三联药物治疗或利奈唑胺、克拉霉素等6-12月，青霉素类和头孢类抗生素常无效[7,13]。抗生素应用时间的数据有限，一般参考抗结核治疗时间。患者炎症明显时可同时加用激素治疗[3,7]。炎症消退后有基础病变者（如乳头内陷）则需行手术治疗。

2.3 难治性GM的治疗

难治性GM可定义为：（1）激素无效：激素治疗超过2-4周，疾病仍无缓解；（2）激素依赖：①虽能保持疾病缓解，但激素治疗6周后，不能减量至维持剂量；②在停用激素3个月内复发；（3）病变广泛（全乳或2/3），肿块+脓肿+/-窦道复杂型（占19-22%）[18]并不宜手术者，或手术后反复发作，伤口经久不愈且病灶广泛者；（4）一侧乳腺GM，另一侧乳腺PDM，药物治疗有禁忌者；（5）脓肿型伴棒状杆菌感染和/或高泌乳素血症者。对于激素无效或激素依赖GM患者，可加用甲氨蝶呤（MTX）等免疫抑制剂。有研究证明[22-23]这类免疫抑制剂与激素合用对控制病情进展有协同作用，在维持症状缓解下减少激素用量，可在激素缓慢减量至停药或维持治疗同时选择甲氨蝶呤单药治疗。Akbulut等报告加用MTX治疗占2.2%，效果满意率为83.3%，但病例数太少。文献推荐剂量[24]：MTX 7.5-15mg/周，期间可增加剂量至20mg/w,症状缓解后逐渐减量为起始剂量维持治疗，疗程可持续1年,更长疗程的疗效和安全性、国人的剂量和疗程目前尚无共识，视病人具体情况而定。当GM病变又广泛、多以皮下脓肿或形成窦道为主要表现、且又不宜手术时，或不宜激素、免疫抑制剂治者，可用抗分支杆菌三联药物治疗9-12月治愈可避免全乳切除[13]，但要慎重选择，告知相关严重副作如肝损害、视力下降等。对于高泌乳素血症者要同时予溴隐亭口服治疗。服用利培酮等抗精神病药物引起的GM，首先将引起泌乳素增高的药物调整为氯氮平后病情即可明显缓解或治愈，必要时才手术切除。

2.4 GM的手术时机与注意事项。

目前手术切除病灶争议不大，但手术时机去看法不一定相同，我们认为手术的目的是切除病灶，同时应考虑预防并发症毁损乳房并达到良好的美容效果。所以，应注意以下几点：（1）经激素治疗后，病变缩小至2cm左右时；或依据乳房大小病灶缩小达到手术后不影响美观即可手术；（2）若病灶不能扪及，也要做超声检查或MRI定位病灶后手术；（3）药物治疗效果不佳或/和药物不良反应已严重影响生存质量者，也可考虑行病灶分割切除手术，因这类病灶分散独立，采用一个或两个切口分别分割切除病灶，而不是将分散病灶区域整块切除，因此对乳房外形影响较小；（4）手术切除病灶的相对禁忌症：GM伴急性感染症状或处于疾病进展期患者；GM病变范围广泛（全乳或2/3）、皮损面积较大按一般原则需要全乳切除患者；或妊娠期GM患者。

GM病灶切除手术没有固定的方式，主要根据手术范围、部位和乳头病变情况决定方式，手术原则是一般采用乳晕切口或破溃口进入，在脂肪层和腺体间游离达到术前超声定位的病灶，尽量保留正常脂肪和腺体，注意切除扩张导管和潴留物病灶或积乳囊肿等，一般患者乳头内也有病灶，所以要一并剔除，乳头基底双层荷包缝合使乳头外突以避免术后内陷，要矫正乳头继发性或先天性内陷。缺损大时采用自由腺体瓣移位充填减少乳房外形改变。根据术中情况放置引流管或引流条预防过多积液。

3.患者随访和饮食控制与调理

除了分类治疗以外，仍需要对患者进行长期的随访管理，以监测肉芽肿性乳腺炎术后复发，便于早期处理。因GM其中一个诱因是化学刺激溢乳，而且随访也见不少因饮食刺激而复发，为预防再发或复发，应同时进行饮食控制与调理，包括对其进行饮食指导，要尽量避免刺激饮食（如煎炸、麻辢和海鲜类饮食）和催乳食品（如笋、猪蹄和鱼汤等）1-2年，宜“粗茶淡饭”，某些水果榴莲、栛枝也要尽量避免。术后定期随访，尤其是术后第1年内，但也有几年后才复发者。

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