中米鉴定出主动脉瘤和夹层生物标志物和治疗靶点

非靶向代谢组学将琥珀酸鉴定为主动脉瘤和夹层的生物标志物和治疗靶点

该研究发表在《欧洲心脏杂志》（European heart Journal），研究团队成员共来自 12 家中国和米国的单位（后附）。

主动脉瘤和夹层 (AAD) 的患病率为 1.3-8%，并且与急性主动脉并发症导致的高死亡率相关。散发性 AAD 与吸烟、高血压、老年和男性有关。AAD 的发病机制与炎症、细胞凋亡、平滑肌细胞表型转换和细胞外基质降解有关。没有有效的药物来预防 AAD 的发生和发展。因此，探索 AAD 的潜在治疗靶点至关重要。

琥珀酸盐在多种生理和病理生理状况中起关键作用。它在心肌缺血时在心肌内蓄积，并随着再灌注的发生迅速氧化产生活性氧（ROS），导致心肌细胞死亡，加重缺血-再灌注损伤。丙二酸二甲酯通过抑制琥珀酸脱氢酶，改善小鼠和猪心肌梗塞期间的缺血再灌注损伤。琥珀酸盐在维持葡萄糖稳态方面也起着重要作用。例如，琥珀酸有助于肠道糖异生并加速脂肪组织产热。运动期间肌肉释放的琥珀酸有助于细胞外基质的形成和肌肉再生。此外，琥珀酸盐在糖尿病、慢性神经炎症、破骨细胞生成、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肠道 2 型免疫等疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。然而，琥珀酸对 AAD 的贡献及其临床相关性仍不清楚。

众所周知，巨噬细胞表现出多种代谢特征，这些特征取决于它们的功能状态。在 M1 炎症巨噬细胞中，糖酵解增强，而三羧酸 (TCA) 循环在几个关键点被中断，从而导致 TCA 中间产物的积累。琥珀酸是 TCA 循环的重要中间产物，在 M1 促炎性巨噬细胞中积累。从线粒体转运到细胞质的琥珀酸盐抑制脯氨酸羟化酶活性，增加缺氧诱导因子 1-α 的水平，并诱导白细胞介素 (IL)-1β 的表达。此外，线粒体中的琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶氧化产生大量的活性氧，促进M1极化。

在目前的研究中，研究团队发现血浆琥珀酸盐浓度与人类主动脉疾病呈正相关，并且琥珀酸盐在 AAD 的发病机制中起重要作用，这在三个成熟的小鼠 AAD 模型中得到了证明。

摘要

目的：主动脉瘤和夹层（AAD）是高危心血管疾病，没有有效的治愈方法。巨噬细胞在 AAD 的发展中起重要作用。由于琥珀酸引发巨噬细胞的炎症变化，团队研究了琥珀酸在 AAD 发病机制中的意义及其临床相关性。

方法和结果：使用非靶向代谢组学和质谱法分别测定了发现和验证队列中 40 和 1665 名个体的血浆琥珀酸浓度。三种不同的小鼠 AAD 模型用于确定琥珀酸盐在 AAD 发展中的作用。进一步研究了氧代戊二酸脱氢酶 (OGDH) 及其转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 1 (CREB) 在巨噬细胞介导的炎症中的作用，并建立了 p38α MKO Apoe –/–老鼠。琥珀酸盐是发现队列中上调最多的代谢物；这在验证队列中得到了证实。与健康对照组、急性心肌梗死 (AMI) 患者和肺栓塞 (PE) 患者相比，AAD 患者的血浆琥珀酸浓度更高。此外，琥珀酸给药加重了血管紧张素 II 诱导的小鼠 AAD 和血管炎症。相反，OGDH 的敲低降低了巨噬细胞中炎症因子的表达。p38α 的条件性缺失降低了 CREB 磷酸化、OGDH 表达和琥珀酸浓度。巨噬细胞中 p38α 的条件性缺失降低了血管紧张素 II 诱导的 AAD。

结论：血浆琥珀酸浓度可以区分 AAD 患者与健康对照和 AMI 或 PE 患者。琥珀酸浓度受巨噬细胞中 p38α-CREB-OGDH 轴的调节。

研究团队成员单位名称：

1. 100871 北京海淀区学院路38号，北京大学健康科学中心，基础医学学院心血管与系统生物医学研究所，分子心血管科学教育部重点实验室。

2. 武汉市硚口区解放大道1095号华中科技大学同济医学院同济医院心内科 430000

3. 北京天坛医院，国家神经疾病临床研究中心，首都医科大学人脑保护先进创新中心，北京市丰台区南四环西路119号，100050

4. 米国埃默里大学医学院心脏病科，100 Woodruff Circle, Atlanta, GA 30322, USA。

5. 北京大学基础医学院生理学与病理生理学系，分子心血管科学教育部重点实验室，北京市海淀区学院路38号，100191

6. 北京大学医学与健康分析中心，北京市海淀区学院路38号 100191

7. 米国密歇根大学弗兰克尔心血管中心心脏外科，500 S. State Street, Ann Arbor, MI 48109, USA。

8. 米国密歇根大学内科，500 S. State Street, Ann Arbor, MI 48109, USA。

9. 中国武汉市武昌区东湖路169号武汉大学中南医院心内科。

10. 河北医科大学神经与血管生物学教育部重点实验室生物化学与分子生物学系, 石家庄市石家庄市中山东路361号 050017

11. 中国上海市徐汇区岳阳路319号上海科技大学 201210

12. 米国肯塔基大学萨哈心血管研究中心生理学系，South Limestone, Lexington, KY 40536-0298, USA. 

基金资助

这项工作得到了（中国）国家自然科学基金项目（No.91639108、No.81770272、No.81970425、No.91439203、No.91839302 和 No.81901235）、（中国）国家重点研发计划项目的支持(2020YFA0803700)、中国博士后科学基金资助(No. 2020T130004ZX)。

附原文图1：

图1. 高水平琥珀酸盐可提高主动脉疾病的诊断能力。