原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断与治疗(转载)

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜的淋巴瘤，大多数PCNSL为B细胞起源，形态及病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL）相似，WHO （2008）造血与淋巴组织肿瘤分类已经将原发于中枢神经系统（CNS）的DLBCL归类为一个独立实体。

PCNSL占脑肿瘤的3%，95%以上为DLBCL，好发于50-70岁者，起病至就诊时间多在2-3个月以内。由于抗HIV药物的应用，继发于HIV感染者发病率有下降趋势，而无HIV感染者的发病率有升高趋势。PCNSL患者主要表现为精神状态的改变、颅内压增高如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿以及局部压迫症状，包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫。除了脑部受累，还有10%-20%患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。

一、PCNSL的诊断

（一）影像学

颅脑影像学检查对于PCNSL临床诊断与鉴别诊断具有重要作用。

PCNSL的影像学检查具有一定特点，但影像学检查有其局限性，尤其不典型病例难以与其他颅内肿瘤及疾病相鉴别，对于影像学提示PCNSL患者，尚需立体定向活检等检查进行确诊。 

（二）立体定向活检

立体定向活检是明确诊断最有效的方法，有报道活检的敏感性在90%以上，值得注意的是，检查前一定要避免使用糖皮质激素以免降低检出率。PCNSL患者的肿瘤细胞表达B细胞表面标志（如CD19、CD20、CD79a）。Camilleri-Broet等对83例PCNSL患者肿瘤细胞进行免疫组化分析，发现55.5%表达Bcl-6，92.6%表达多发性骨髓瘤致癌蛋白-1(multiple myeloma oncogene protein l,MUM-1)，51.2%同时表达Bcl-6及MUM1，被认为是“活化的生发中心B细胞”来源。

40.2%只表达MUM1，均不表达浆细胞标志（如CD38、CD138）。有报道称PCNSL患者的肿瘤细胞表面还表达CD10。PCNSL具有较高的增殖活性，Ki- 67阳性指数为50%-70%，甚至超过90%。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常的脑组织，也可见瘤细胞在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为PCNSL所特有。瘤细胞周围常混有反应性炎症渗出物，如CD4+CD8+ T细胞，非瘤性B细胞，巨噬细胞，活化的小神经胶质细胞及活化的星形胶质细胞。

该方法是确诊PCNSL的主要手段，但活检时可导致出血甚至更严重并发症，尤其是脑干周围病灶更应特别注意。

（三）脑脊液分析

在某些情况下，由于病变的位置而无法进行活检。由于PCNSL是一种高侵袭性肿瘤，鉴别脑脊液中的标志物则成为尽快明确诊断的手段之一。

二、PCNSL的治疗

由于PCNSL对化疗和放疗均敏感，因此阶段性的完全缓解是可能的。然而与其他淋巴瘤相比，效果仍不尽人意。目前针对PCNSL的治疗效果主要通过回顾性研究、病例分析及无对照Ⅱ期临床试验进行评估。

（一）外科手术

手术摘除肿瘤可能暂时缓解神经症状，但无益于预后。目前，对于影像学检查考虑为PCNSL的患者通过立体定向活检及神经病理分析明确肿瘤性质。在立体定向活检前，应避免使用激素类药物，否则可能会干扰PCNSL组织病理诊断。然而对于可能危及生命的颅内高压等情况，可在活检前使用激素。

（二）放射治疗

（三）化疗

化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，然而由于CNS存在血一脑脊液屏障（BBB），使得化疗效果受到一定限制。与外周淋巴瘤相比，治疗时要注意：①剂量相对要大；②选择能通过BBB的药物。根据药物能否通过BBB可将药物分为3组：①药物几乎无法通过BBB，效果十分有限，如蒽环类、长春新碱、环磷酰胺；②药物具有中等能力通过BBB，能够大剂量使用以达到在CNS的治疗浓度，如MTX、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常规浓度即可在CNS达到治疗浓度，如糖皮质激素和替莫唑胺。

治疗后疾病进展或复发的PCNSL患者应考虑进一步化疗（全身或鞘内）、再次放疗或给予最佳支持治疗，也可考虑大剂量化疗序贯造血干细胞移植。

三、PCNSL的预后

年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素，一项多中心回顾性研究的结果提示预后较差的5个因素包括：①年龄>60岁；②采用美国东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group，ECOG)评分标准评价体能状态为2-4级；③血清乳酸脱氢酶增高；④脑脊液蛋白质含量增高；⑤脑实质深部受累。

也有研究认为只有年龄和体能状态对预后判断有意义。在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。

综上所述，由于发病部位的特殊性及发病率相对较低，一直以来对于PCNSL的认识落后于其他部位的淋巴瘤。目前，对于PCNSL的分类以2008年WHO造血及淋巴组织肿瘤分类为准，其中以DLBCL为主要类型。MRI、PET-CT等影像学检查有初步诊断作用，定向活检为主要确诊手段，部分适宜患者行脑脊液检查可以明确诊断，新的生物标志miRNA等有助于诊断及判断预后。

根据2013年NCCN指南及有关文献，HD-MTX和（或）HD-Ara-C为PCNSL患者的主要治疗手段，全脑放疗可作为补充和解救方案。造血干细胞移植及生物靶向治疗需要积累更多资料。对于HIV感染者应早期进行抗病毒治疗，可能有助于预防PCNSL发生。PCNSL的诊断与治疗虽有不少进展，但仍存在许多难题，在今后的工作中建议多中心合作为PCNSL的诊治寻求新的途径。