转自《国际循环》

上世纪60年代，β受体阻滞剂问世以来，就承受了“莫须有”的“罪名”……因为它的负性变时、变力作用，以往一直被认为是心衰的禁忌证。

前ESC主席Roberto Ferrari说：“我读书的时候，如果给慢性心衰患者处方β受体阻滞剂，是要上法庭的！”

而现在，β受体阻滞剂是慢性心衰的“金三角”治疗药物之一，具有基石地位，被国内外指南一致性给予ⅠA类推荐级别。经过了多年的误解，β受体阻滞剂已走出了“短期”、“药理学”治疗误区，在心衰治疗中发挥出长期的生物学获益。

对此，Roberto Ferrari又说过这样一句话：“今天，我跟我的学生说，如果你不给慢性心衰患者处方β受体阻滞剂，你可能要被带上法庭！”

可是，谁料到β受体阻滞剂好不容易卸下了“心衰禁忌证”的黑锅，又背上了另一口大锅——虽然指南明确规定，慢性阻塞性肺疾病（COPD）与缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动、高血压同时存在时，心血管疾病治疗不应与常规治疗有所不同[1]。然而，对肺气道功能影响的担忧，一直是β受体阻滞剂应用不足的常见原因之一。针对亚洲11个国家/地区的前瞻性研究显示，在心衰患者中，β受体阻滞剂应用率在合并COPD人群中显著低于无COPD患者（66.3% vs. 79.9%）[2]。

现实中β受体阻滞剂的使用与指南推荐存在巨大差异，导致COPD患者无法获得应有的治疗获益。而这部分患者数量庞大，我国20岁以上COPD患者约有9990万，患病率为8.6%。COPD是仅次于高血压、糖尿病的中国第三大常见慢性病。相比于10年前调查结果，中国40岁以上成人COPD的患病率增加了67%，13.7%患有COPD[3]。

从全球数据来看，COPD已跃居第三顺位死因[4]，预计至2030年，COPD将持续为全球第三大致死原因[5]。

心血管疾病与COPD拥有共同危险因素和发病机制。多种共同危险因素引起慢性低水平系统性炎症反应，既影响心血管内皮细胞，又影响气道、肺实质细胞。同时，COPD的病理生理改变也可能直接影响患者的心脏功能，诱发冠状动脉疾病。遭受蒙冤的β受体阻滞剂，其实可以抑制交感神经过度激活、减轻炎症状态，抵消所有这些内源性因素对心血管系统的不良影响[6-8]。

但为什么β受体阻滞剂应用率在合并COPD的心血管疾病患者中严重应用不足呢？担心β受体阻滞剂影响肺功能吗？担心β受体阻滞剂增加死亡率？还是担心β受体阻滞剂影响β2受体激动剂的作用？

都2021年了，快快打消这种顾虑吧！2020年度重磅研究来为β受体阻滞剂“平反”了！北京协和医院杨燕丽等多位中国学者对49项研究、67万余人进行的Meta分析表明，合并COPD的心血管病患者可以放心使用β受体阻滞剂。研究结果发表在European Heart Journal（影响因子22.673）[9]。研究目的是在患有至少一种心血管疾病的COPD患者中，比较β受体阻滞剂长期应用和未应用β受体阻滞剂在生存率和心率方面的差异。

研究显示，β受体阻滞剂用于合并心血管疾病的COPD患者，不仅减低死亡率，还能减少COPD急性发作，特别是心脏选择性β受体阻滞剂。具体如下。

01 COPD急性加重率

• 与未应用β受体阻滞剂相比，β受体阻滞剂、心脏选择性β受体阻滞剂将COPD急性加重率分别降低了23%（P=0.0003）、28%（P=0.01）。

• 不同心脏选择性β受体阻滞剂之间可能也存在差异。RCT（n=532）显示，美托洛尔与安慰剂对中重度COPD患者作用无差异。亚洲人群研究（n=11 558）显示，仅有比索洛尔对COPD患者有生存获益，美托洛尔与卡维地洛没有此种获益。

• 心脏选择性β受体阻滞剂轻度降低COPD急性加重率（2%），但未达到显著差异。

02 全因死亡率

• 与未应用β受体阻滞剂相比，β受体阻滞剂、心脏选择性β受体阻滞剂、非心脏选择性β受体阻滞剂将COPD患者的全因死亡率分别降低了30%（P<0.0001）、40%（P<0.0001）和26%（P=0.003）。

03 院内死亡率

• 与未应用β受体阻滞剂相比，β受体阻滞剂将COPD患者院内死亡率降低了33%（P=0.04）。

04 心率

• 在应用呼吸系统药物基础上，与未应用β受体阻滞剂相比，β受体阻滞剂将COPD患者的心率显著降低了7.87次/分（P<0.00001）。

05 肺功能指标

• 与安慰剂相比，接受心脏选择性β受体阻滞剂治疗的COPD患者肺功能不受影响，使用激动剂后的通气效应、第一秒用力呼气容积（FEV1）变化无显著差异。

06 支气管扩张剂

• 不影响支气管扩张剂的作用，并可降低支气管扩张剂应用引起的心率增加。

研究者介绍，β受体阻滞剂长期应用可以通过改善心脏功能、减轻炎症水平和肺黏液分泌、以及降低气道高反应性来改善COPD病情。

β肾上腺素能受体分布于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，分为β1、β2、β3三种类型。肺内主要为β2受体，广泛分布于气道平滑肌、血管平滑肌、气道上皮、黏膜下腺、肺动脉内皮、肺泡壁。阻断β2受体后，气道平滑肌钙离子内流，导致气道平滑肌收缩、气道痉挛，肺功能下降和对β受体激动剂的反应性降低。

β受体阻滞剂的心肺获益，源自选择性β1受体阻滞，对β2受体的影响相对较小。特别是高选择性β1受体阻滞剂，如比索洛尔，对β1受体的亲和力比β2受体高19.6倍，对β1受体的选择性最高，因此在治疗COPD合并心血管疾病时，如果有β1受体阻滞剂应用指征，采用选择性β1受体阻滞剂是安全的，治疗益处大于潜在风险。

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不仅仅是上述重磅研究再度证实了β1受体阻滞剂用于COPD患者的安全性和有效性，中外指南也纷纷助力，为β受体阻滞剂的规范应用而多番呼吁。早在2016年，欧洲心脏学会相关指南就已明确，合并COPD并非β受体阻滞剂使用的禁忌证。最近的2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）也对合并COPD的各种心血管疾病治疗做出了明确声明。

对于心衰患者，存在COPD时，心衰治疗策略不应有任何不同，应使用选择性β1受体阻滞剂治疗。

对于缺血性心脏病患者，合并COPD急性加重后，心肌损伤风险增加，无论是否存在COPD，均应根据相关指南治疗缺血性心脏病。2013年中国慢性阻塞性肺疾病诊疗指南推荐应用选择性β1受体阻滞剂。

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对于高血压患者，良好的血压控制对COPD患者十分重要，因为血压控制不佳或与COPD急性加重及住院相关，应根据现行指南治疗高血压，合并COPD患者的降压方案无需不同。在COPD并存心血管风险增加情况下，β受体阻滞剂的应用不会削弱长效β受体激动剂（LABA）的作用，也不会增加心血管风险。

参考文献

1. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版). 中华结核和呼吸杂志. 2013(04): 255-264+3.

2. Kubota Y, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and β-blocker treatment in Asian patients with heart failure. ESC Heart Fail. 2018; 5(2): 297-305.

3. Quaderi SA, Hurst JR. The unmet global burden of COPD. Global Health Epidemiol Genom. 2018; 3: e4.

4. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997; 349(9064): 1498-1504.

5.https://www.who.int/respiratory/copd/World_Health_Statistics_2008/en/.

6. 冠心病合理用药指南(第2版). 中国医学前沿杂志(电子版). 2018; 10(06): 1-130.

7. Baker JG, Wilcox RG. Β-Blockers, heart disease and COPD: current controversies and uncertainties. Thorax. 2017; 72: 271-276.

8. Andreas S, et al. Neurohormonal activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease. Chest. 2005; 128: 3618-3624.

9. Yang YL, et al. Association of β-blocker use with survival and pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2020 Nov 19: ehaa793. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa793.

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