专家介绍：李群，医学博士、博士后（复旦大学附属肿瘤医院），上海同济大学附属东方医院肿瘤内科副主任医师，哈佛大学长木转化医学中国计划青年学术委员会委员。2016-2018年公派至美国斯坦福大学医学院进行博士后研究。技术特色：乳腺癌的综合治疗（放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗），乳腺癌的新药临床研究，乳腺癌精准诊疗和基因检测咨询。

随着免疫学的发展，各种针对癌细胞的免疫疗法如雨后春笋一般，从针对免疫检查点抗体类药物（治疗方法多为针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶点的小分子药物和抗体药物），到免疫细胞治疗（LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、TIL等疗法）。

TILs免疫疗法是怎么一回事？

首先什么是TIL细胞？

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，少部分为淋巴细胞。淋巴细胞是杀伤癌细胞的强力军队，但由于肿瘤微环境等原因，T淋巴细胞功能受到了限制，或无法迁移到达肿瘤组织，或在肿瘤组织中活性抑制，无法杀伤癌细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。因此，如何激活体内的战斗部队，加强T细胞“武装”，使它们在肿瘤组织中充分发挥战斗力，攻击肿瘤细胞，是目前肿瘤研究的热点之一。

那么什么是TIL细胞免疫疗法？

TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。

TIL疗法是怎样“量身定制”的？

TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。这种新型疗法并不是简单的扩增回输，而是要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的T细胞，然后提取T细胞。这些T细胞可精准识别癌细胞。提取的T细胞经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。
TILs免疫疗法和CAR-T细胞疗法

相比有哪些不同？

初一看，感觉TILs免疫疗法和CAR-T细胞疗法等没有太大的区别，其实它们之间的不同点还是很多的。

首先，CAR-T细胞疗法等，它们的T细胞是来自于血液的，而TILs免疫疗法中的T细胞直接来自于浸润肿瘤组织，这两者有什么区别呢？我们要知道，肿瘤细胞之所以可以肆无忌惮地生长，就是因为它们有着特殊的机制来躲避人体免疫系统的追捕，这些方法包括但不仅限于：减少细胞表面识别信号的表达，让免疫细胞认不出自己、表达PD-L1来抑制T细胞、与周围的T细胞抢夺甲硫氨酸等，所以一般血液中的T细胞能够识别肿瘤细胞的比例很低，而TILs对肿瘤细胞的识别能力就高多了。

其次，由于CAR-T细胞疗法等方法提取出来的T细胞对肿瘤细胞的识别能力弱，所以一般需要对它们进行基因改造，但是特异性识别的机制是很复杂的，基因编辑技术往往只能让改造后的细胞识别具有同一类抗原的细胞，所以可能存在误伤的情况。而TILs免疫疗法只需要对各种淋巴细胞进行筛选，不需要进行人工的改造，挑选出来的T细胞特异性更强，误伤的可能性较低。

另外，CAR-T细胞疗法只对白血病、B细胞淋巴瘤等癌症效果较好，对实体瘤效果甚微。而TILs疗法对实体瘤效果比较理想。

TIL免疫疗法的优势有哪些？

1、其对肿瘤的特异性强，可以针对性地杀死癌细胞。利用肿瘤杀伤性TIL淋巴细胞进行癌症免疫治疗具有特异性，针对性杀死癌细胞，肿瘤病灶明显缩小。定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。

2、治疗后复发率较低，抗复发性强。对于手术后残存肿瘤细胞的清除，对于手术后抗复发性与转移治疗，配合放化疗更有显著疗效。首位接受TIL疗法的幸存者已成功健康生活了10年之久。

3、适应多种实体肿瘤。适应症广，对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。体外实验后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。

4、与其他药物配合可以取得更好的效果，强强联合，杀癌效果倍增!

可以联合使用免疫增强药物IL-2和PD-1抑制剂，从而更好地发挥抗癌效果。IL-2是白细胞介素-2，能刺激T细胞的增殖并能活化T细胞。PD-1是表达在T细胞表面的免疫检查点蛋白，它能够结合肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白，启动对T细胞的功能抑制信号并促进T细胞的凋亡。PD-1抑制剂能够阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，让T细胞更好地杀伤肿瘤细胞。

TILs免疫疗法还存在哪些问题？

TILs免疫疗法目前还只处于临床试验阶段。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性。比如说从浸润肿瘤组织中分离出特异性的T细胞，操作难度很大，还没有形成统一的规范的方案；再有，没有解决T细胞被肿瘤微环境抑制的问题等等。

总而言之，作为一种新型的免疫疗法，随着上市之路临近，将给癌症患者带来巨大的生存获益。同济大学附属东方医院(南院)肿瘤科正在开展TIL在实体瘤应用的临床研究，如果想知道你是否适合Tils项目，可以到李群医生门诊咨询。