原创 漫天要价还是物有所值?——CAR-T疗法
2022年05月23日 【健康号】 武欣

2021年8月26日,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者陈阿姨从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科办理了出院手续。 陈阿姨成为全国首位接受了CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者,但真正让其火遍全网的是其极其高昂的治疗价格:120万元/袋(约68ml)。

2021年8月26日,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者陈阿姨从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科办理了出院手续。

陈阿姨成为全国首位接受了CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者,但真正让其火遍全网的是其极其高昂的治疗价格:120万元/袋(约68ml)。

CAR-T治疗也首次大范围地出现在了人们的视野中,引起了广泛的讨论:有人认为是故意炒作、漫天要价并且对疗效产生质疑,有人确觉得花120万治愈本无希望的癌症是物有所值。

那么这CAR-T疗法究竟是何方神圣,

以及为什么价格又如此之高?

CAR-T,全称为Chimeric Antigen Receptor T,即嵌合抗原受体T细胞。而CAR-T疗法,是指通过基因修饰技术对患者的免疫细胞进行改造,导入能识别肿瘤特异性抗体的基因和帮助T细胞激活的各基因片段,形成CAR-T细胞,这类细胞一方面能够定向导航肿瘤细胞,一方面T细胞又被激活基因激活,杀伤力增大。形象地说,T细胞相当于是体内的“士兵”,但由于肿瘤的免疫逃避机制,这些士兵失去“干劲”,并且也不能识别肿瘤,而CAR-T细胞则是把体内的T细胞送到体外来“训练”,将其变为专门杀死肿瘤细胞的“特种士兵”,这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”,又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”,改造后的T细胞经体外扩增培养后,被回输到患者体内,一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞,便会被激活并再扩增,发挥其极大的特异杀伤力,致肿瘤于死地,从而达到治疗肿瘤的目的。

具体而言,标准的CAR-T治疗步骤包括:

①评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症;

②分离T细胞:通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出T细胞并纯化;

③改造T细胞:用基因工程技术,把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞,即把T细胞改造成CAR-T细胞;

④扩增CAR-T细胞:在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万,乃至几亿个CAR-T细胞,体重越大,需要细胞越多;

⑤化疗:对病人进行弱化的化疗处理,减少患者外周血淋巴细胞的量;

⑥CAR-T细胞回输入人体:把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内,开始进行肿瘤细胞免疫治疗;

⑦监控反应:严密监护病人身体反应,尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应;

⑧评估治疗效果。

目前而言,在今年6月,国家药监局官网显示,中国首个CAR-T产品——阿基仑赛注射液批获上市。

在短短3个月后,9月3日,另一款CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液也正式获批,成为中国第二款获批的CAR-T产品。我国目前批准的CAR-T治疗的适应症为用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,因此CAR-T治疗的疗效肯定是无需置疑的。

就全球而言,全球第一个接受CAR-T细胞免疫疗法的患者,Emily Whitehead,她在2012年接受治疗,而至今癌症未复发,并且许多临床研究也已经证实了CAR-T在B细胞淋巴瘤中的疗效,因此可以肯定的是,CAR-T治疗的出现为这类难治性B细胞淋巴瘤的患者带来了希望,而绝非是空洞的炒作。

虽然CAR-T治疗的价格高昂,但其实是具有一定的合理性的,说到底还是成本高、国外定价高、获利最优化的综合影响和疗效显著所决定的。一方面,CAR-T目前都是引自国外,并且这款药物本身的前期研发成本就高达6.75亿,淋巴瘤特别是具有CAR-T治疗适应症的人也比较少,因此就造成了CAR-T药物单价的高昂,毕竟这些医药公司研发药物的本质还是赚钱;此外,CAR-T治疗不同于其他抗癌治疗,它是个体化的,需要将患者本身的T细胞进行特定的改造,每个患者需要单独生产,而无法达到流水线生产,相应地也就提高了成本。

另一方面,目前CAR-T真正批准的药物少,因此阿基仑赛基本处于垄断地位,价格也因此居高不下。但是在未来,通过国家监管和价格调整,国家将其纳入医报,越来越多的CAR-T药物获得批准,体外人工培育免疫细胞的流水线技术的成熟,我们有理由相信在未来CAR-T的费用将会逐渐下降,从而造福更多的患者。

俗话说是药三分毒,CAR-T治疗也存在着一定的不良反应,包括细胞因子释放综合征CRS、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等,其中最严重的就是CRS。细胞因子释放综合征(CRS)发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内,导致免疫系统被激活,释放大量炎性细胞因子,从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括:高烧,发冷,恶心,疲劳,肌肉疼痛,毛细血管渗漏,全身水肿,潮红,低血压,少尿,心动过速,心功能不全,呼吸困难,呼吸衰竭,肝功能衰竭,肾功能损害等。通过这几年的努力,目前治疗机构已经形成了一套对付CAR-T疗法的不良反应的方案,包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物:降低血液中细胞因子IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗,同时激素的使用可以很好地控制其不良反应。

除了在血液肿瘤方面的应用外,目前CAR-T在其他实体肿瘤方面应用的研究也在逐渐开展,包括直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌等等。,在关于卵巢癌的CAR-T细胞疗法中,最常见的T细胞靶向识别抗原包括间皮素(MSLN)、MUC-16、FESR和NKG2D等,并且目前已经有许多项临床试验正在进行当中,如2018年7月,MaxCyte宣布开始进行的项目MCY-M11,靶点正是间皮素(MSLN),通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。

我们国内自主研发的一项针对靶点间皮素(MSLN)的临床试验同样也在招募患者。目前初步的研究发现,间皮素高表达于卵巢癌组织,而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达,是十分有潜力的CAR-T治疗靶点。目前国内国外的关于CAR-T治疗卵巢癌的临床研究已经进行了两三年了,相信在不久的将来CAR-T也能用于卵巢癌等其他恶性肿瘤的治疗当中。

总体而言,目前全球CAR-T临床试验已达718项,其中美国以284项高居榜首,中国以228项位列第二,可以说中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。因此我们希望并且也相信,有朝一日CAR-T疗法能取得更大的突破,以更低的价格,走入寻常患者家。



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