【前沿医讯09010】首个“人类猴子嵌合体”研究在中国进行 已被迫中止
2019年09月09日 【健康号】 微医科普君

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1【研究】首个“人类猴子嵌合体”研究在中国进行 已被迫中止

近日,据相关外媒报道,一个国际研究小组构建出含有人类和猴子细胞的胚胎,为了避免法律问题,这个有争议的项目是在中国进行的。

据了解,该研究由美国加州索尔克研究所(Salk Institute)的西班牙裔科学家Juan Carlos Izpisua Belmonte主导,旨在培育出能够长出人体器官的嵌合体(chimeras)——即由来自两种或多种物种的细胞组成的有机体,具体来说,此次研究致力于使猴子胚胎中器官发育所需的基因失去活性,然后注入人类干细胞,从而使得在猴子胚胎中发育人体器官。

此次研究除了Juan Carlos Izpisua Belmonte的团队和来自西班牙穆尔西亚天主教大学的科学家的参与,有报道称,还有中国研究人员的参与。

Juan Carlos Izpisua Belmonte作为此次的主导者,其是干细胞生物学和器官再生领域的专家,Juan Carlos Izpisua Belmonte曾带领其团队开发了一种新型技术,能将一类成熟细胞变为另一类成熟细胞(比如把皮肤细胞变成血细胞),从一定程度上精简了干细胞领域的实验流程,因为在干细胞方面的成就,获得2016年美国国立卫生研究院先锋奖,这是一项备受瞩目的奖项,旨在支持最具创新性的生物医学研究。

同样,Juan Carlos Izpisua Belmonte也是一位充满争议的人物,2017年,他带领其团队将人类的多能干细胞注入猪的早期胚胎,培育出了同时含有人类细胞和猪细胞的“嵌合体”胚胎。他指出,这个技术如果能得到合理应用,将来有望培育出完整的人体器官,辅助器官移植,不过,该嵌合体胚胎最终因为伦理争议,在28天的时候被迫终止。就此,美国《时代周刊》因为这一研究,还将他评为2018年“医药健康领域最具影响力的50人”之一。

这一次,Juan Carlos Izpisua Belmonte选择了人类亲缘关系更近的物种猴子进行试验,但对于此次的人类-猴子胚胎嵌合体,同样引发巨大的伦理争议,迫于伦理和舆论的压力,Juan Carlos Izpisua Belmonte团队在胚胎发育第14天时候就已销毁了胚胎。

一直以来,“人类-动物嵌合体”研究涉及的伦理问题是公众最担心的问题,有部分生物伦理学家担心,如果人类-动物嵌合胚胎经发育后产生类似人类的具有意识能力的神经系统,或者经过足月发育后表现出类似人类的行为,那么由此产生的伦理后果可能是难以想象的。

英国弗朗西斯克里克研究所发育生物学家Robin Lovell-Badge表示:“我并不认为它在伦理方面特别令人担忧,这是因为你并没有让它们发育太长时间而不会产生神经系统或以任何方式发育,它仅仅是一个真正的细胞球。但是,如果你允许它们一直发育下去,而且人体细胞对中枢神经系统有很大的贡献,那么这显然会成为一个问题。”

然而,随着干细胞和基因编辑技术领域不断取得进步,越来越多的科学家打算将人类多能干细胞(ips)嵌入动物发育初期的胚胎中,希望借此在动物身上培育出人类组织和器官。

今年8月份,日本文部科学省批准了首例“人兽杂交胚胎”实验,日本也是目前首个支持这项实验,允许胚胎发育到足月分娩的国家。

据了解,该实验由东京大学和斯坦福大学联合团队负责人、干细胞学家Hiromitsu Nakauchi发起,其将带领团队设计出不能生长自己胰腺的啮齿动物胚胎,然后将人类干细胞植入这些胚胎中,产生含有人类胰腺细胞的“聚合性动物胚胎”。然后,他们将把胚胎移植到成年啮齿动物身上,长出相应的器官,该项研究旨在针对器官移植捐赠率低及易出现排斥反应的现状。

为了打消公众担心出现“人兽杂交”生物的疑虑,Hiromitsu Nakauchi表示,他们在设计实验时已经考虑到了这些问题。“我们尝试做靶器官生成,因此植入的人类细胞只会参与靶器官(胰腺)的发育。”同时,他及其团队会密切监视老鼠胎儿,一旦发现其大脑含有30%以上的人类细胞,将不予出生,产下后也会最长观察2年。

除日本之外的其他国家,包括美国在内的少数国家虽然允许这种引入人类细胞到动物胚胎的操作,但一律禁止将某些人类细胞引入与人类关系密切的非人类灵长动物(比如猴子和大猩猩)的胚胎内,并将这样的胚胎“生出来”,必须在其足月之前终止研究,另外,美国国立卫生研究院也已于2015年起不再为这类研究提供资助。

 

2【药物】住友制药非典型抗精神病药物罗舒达在中国上市

日本药企住友制药(Sumitomo Dainippon Pharma)近日宣布,其中国子公司住友制药(苏州)有限公司已在中国市场推出非典型抗精神病药罗舒达®Latuda®,通用名:lurasidone HCl盐酸鲁拉西酮片),该药用于精神分裂症成人患者的治疗。

Latuda®是住友制药的一款核心产品,目前已在多个国家上市销售。在中国,国家药品监督管理局(NMPA)于20191月颁发了Latuda®的进口药品许可证。

20182月,住友制药在中国市场推出了另一款非典型抗精神病药物洛珊®Lonasen®,通用名:blonanserin,布南色林),用于精神分裂症成人患者的治疗。随着罗舒达®Latuda®)的上市,住友制药将为中国的精神分裂症患者治疗做出更大贡献。

 

罗舒达®是一种日服一次的非典型抗精神病药物,其活性药物成分为lurasidone(鲁拉西酮),由日本住友制药发现和开发。与其他现有的抗精神分裂症药物相比,鲁拉西酮具有独特的化学结构,据信对多巴胺D25-羟色胺(5-HT2A)、5-羟色胺(5-HT7)受体均具有亲和力,在这些受体中具有拮抗作用。此外,鲁拉西酮对5-羟色胺(5-HT1A)受体具有部分激动作用,对组胺H1或毒蕈碱M1受体无明显的亲和力。

在美国,Latuda分别于2010年和2013年获得FDA批准治疗精神分裂症的和双相I型抑郁症;在2012-2017年期间,Latuda陆续获得全球多个国家批准这2个适应症,其中2016年在中国台湾和中国香港获批精神分裂症、2017年获中国台湾批准双相I型抑郁症。今年8月初,住友制药在日本提交了Latuda治疗精神分裂症和双相I型抑郁症的新药申请。

 

 

3【直肠癌】大鹏制药Lonsurf获中国批准 治疗转移性结直肠癌

日本药企大鹏制药(Taiho Pharmaceutical)近日宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准抗癌药Lonsurftrifluridine/tipiracil,开发代码TAS-102),用于先前已接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗、以及可能接受过或无法接受抗VEGF生物制剂和(若RAS野生型)抗EGFR疗法制剂的转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗。

此次批准,基于III期临床研究TERRA的结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,在亚洲(包括中国、韩国和泰国)开展,共入组了406例难治性mCRC患者,这些患者接受了至少2mCRC标准化疗方案,并且对这些化疗方案难治或不耐受。研究中,患者被随机分配接受TAS-102或安慰剂治疗,主要终点是总生存期(OS)。

该研究的完整结果已于2017年发表于《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)。结果显示,研究达到了主要终点:与安慰剂组相比,TAS-102治疗组死亡风险显著降低21%HR=0.7995%CI:0.62-0.99,对数秩p=0.035)、中位总生存期(OS)显著延长(中位OS7.8个月[95%CI:7.1-8.8] vs 7.1个月[95%CI:5.9-8.2])。该结果验证了在国际性III期研究RECOURSE中观察到的OS结果:与安慰剂组相比,TAS-102治疗组死亡风险降低31%、中位OS显著延长(7.2个月 vs 5.2个月,p0.0001)。

4药品器械8月全球最新获批药品和器械清单

 

 

5老年痴呆】《科学》子刊封面:阿尔茨海默病 原来是记忆“饿”了

每年9月,是国际阿尔茨海默病协会(ADI)倡导的“世界阿尔茨海默病月”。根据ADI的报告,每隔3秒,全世界就会多一位阿尔茨海默病(AD)患者。这种疾病将使患者逐渐失去过往几十年的记忆,“孤零零”地走向人生的终点。

图片来源:123RF

另一方面,这种神经退行性疾病目前还没有治愈的方法。多家药企花费十数年时间为AD开发的新药物,却几乎全军覆没。

沉重的疾病负担促使科学家们不断寻找攻克AD的新途径。美国德克萨斯大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)杜蘅教授领衔的一支科研团队,基于对患者和动物模型的分析,带来了一种可能的治疗策略。他们发现,对“饥饿素”(ghrelin)的抵抗与AD的记忆丧失、认知障碍有关。《科学》子刊Science Translational Medicine近期以封面文章介绍了这项成果。

那么,“饥饿素”是啥?从字面意思看跟“饥饿”有关,为啥能和AD扯上关系?

这是一种在胃中产生的激素,能向大脑发出信号,调节能量平衡和体重。它确实能够促进食欲,但有意思的是,相关研究表明,这种激素也可能与学习和记忆有关。

大脑中有一个叫海马体的脑区对于学习、记忆和情绪至关重要,也是AD首先攻击的区域之一。名为β淀粉样蛋白的毒性蛋白在海马体堆积,造成神经细胞死亡,被认为是AD的一个早期症状。

在健康的海马体中,饥饿素会与其受体GHSR1α相结合,而这种受体又会与多巴胺激活受体(DRD1)组合,两者形成一个蛋白质复合体,帮助脑细胞之间通信,最终维持记忆。

▲研究团队主要成员Jing Tian博士、Lan Guo教授与杜蘅教授(图片来源:UTD官网)

分析AD患者死后的脑组织样本,杜蘅教授与同事观察到,β淀粉样蛋白会与海马体的饥饿素受体结合。AD小鼠模型中的实验进一步证实,饥饿素受体被β淀粉样蛋白“劫持”后,无法与多巴胺受体组合,导致神经之间的突触连接丢失,记忆受到损伤。

这种情况让研究人员联想到了我们熟悉的糖尿病。由于胰岛素抵抗,补偿效应使得早期II型糖尿病患者的体内产生更多的胰岛素去结合胰岛素受体,但是无论身体产生多少胰岛素,胰岛素受体都难以激活下游的生化反应,将血液里的葡萄糖送入细胞内。

类似地,在AD患者的脑中,由于β淀粉样蛋白结合了饥饿素受体,无论身体再怎么增加饥饿素,并让脑中的GHSR1α数量增多,无奈这些受体无法行使功能。“基于我们的发现,AD或许与饥饿素抵抗有关。” 杜教授说。

▲在AD患者的大脑海马体中,淀粉样蛋白沉积与饥饿素受体结合(图片来源:参考资料[1]

这项新发现也让近期一项受滞的临床试验有了一个合理的解释。在这项临床试验中,研究人员使用一种名为MK0677的化合物,试图激活大脑中的GHSR1α,但结果表明MK0677无法减缓AD的进展。

“我们的假设是,饥饿素受体与多巴胺受体的分离或许是影响AD患者认知的原因。”为了验证这一猜想,杜蘅团队的研究人员给AD小鼠模型同时注射了MK0677和另一种激活多巴胺受体的化合物。

按照设想,当饥饿素受体受到保护,同时增强多巴胺受体,可以促进两种受体形成复合物。果不其然!同时注射两种药物后,AD小鼠的认知和记忆得到了改善,海马区神经细胞之间的连接增强,病变减少。“同时激活两种受体才是关键!”杜教授表示。

▲同时使用两种受体的激动剂显著增强了AD小鼠脑中的突触(图片来源:参考资料[1]

“这还需要更多的研究,但针对这一机制的思路或许可以被证明是有治疗效果的。”据悉杜教授已为该方法申请专利。

这项发现也为我们理解衰老有了新的认识。 “随着年龄的增长,我们身体的代谢往往发生变化。这些变化会影响心脏,影响肠胃,但也许还会通过改变GHSR1α来影响大脑。”杜蘅博士说:“我们知道即使没有AD,许多老年人也有记忆问题,这可能与大脑中受体之间的分离有关,即使没有淀粉样蛋白。”

期待科学家们早日迎来新的突破,让每一个人能带着饱满的人生记忆健康地老去。

 

 

 

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