导语

氢气治疗心脏骤停综合征～

近年来，心肺复苏术(CPR)和除颤仪的应用和推广增加了心脏骤停患者的生存率，然而复苏后无神经系统后遗症存活率仍然非常低。迄今为止，没有任何特定药物对心脏骤停后综合征有效。近年来，吸入一氧化氮(NO)、氢气和氙(Xe)等气体对机体的病理生理影响引起了广泛关注。最近的基础和临床研究表明，这些气体对心脏骤停综合征确实具有细胞保护作用。

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01

什么是心脏骤停后综合征？

心脏骤停后综合征（post-cardiacarrestsyndrome，PCAS），过去称为“复苏后综合征”，是临床上的急危重症。是心脏骤停（CA）患者经过心肺复苏恢复自主循环后（resumptionofspontaneouscirculation，ROSC）所产生的急性缺血-再灌注损伤及一系列复杂的病理生理改变。若不及时救治，临床病死率很高。

全身缺血，心脏骤停后再灌注是导致心脏骤停综合征的原因之一，目前尚缺乏已有的药物干预措施。当前临床上的治疗措施主要有心电血氧重症监护、早期血流动力学优化、氧合与机械通气、亚低温治疗等。

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02

低温治疗疗效存疑

在过去几十年里，复苏指南一直强调高质量CPR方法和快速除颤以实现自主循环(复苏后)的生命拯救价值，以及对心脏骤停后脑损伤的低温治疗治疗策略。然而，2013年由尼尔森等组织的一个大型欧洲随机对照试验，其中包括939名复苏后昏迷的病人，与在36°C的接近正常温度下进行治疗相比，当低温冷却到33°C时，在改善神经系统预后方面没有显著益处。

鉴于这一争议，Bernard等在2016年进行的一项包括1198名心脏骤停患者的大型RCT表明，在心肺复苏过程中快速大量静脉注射冷盐水诱导轻度低温，确实降低了具有初始休克的成人患者的心脏骤停综合征发生率，并没有提高生存率。2019年进行的近期RCT评估了从无休克心脏骤停复苏昏迷患者的靶向温度管理(TTM)。结论是，与靶向正常体温相比，在33°C条件下持续24小时的中度低温可获得更高的生存率和90天良好神经系统预后。此外，最新的美国心脏协会指南建议在心脏骤停和IH心脏骤停复苏后后的昏迷成人中使用TTM。尽管有这些证据，TTM仍存在许多不确定性，因此，发展有或没有TTM的替代治疗方法是改善心脏骤停预后的基本要求。

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气体作为心脏骤停综合征的治疗工具

鉴于支持低温和其他传统方法的临床证据有限，最近的临床前研究已经集中在可立即增加复苏后后神经保护的替代策略。人们对可能使用的吸入气体如一氧化氮(NO)、氢气和氙(Xe)给予了极大关注，这些气体对心脏骤停综合征相关的器官损伤具有细胞保护作用。

肺的主要功能是充当气体交换器，让氧气从吸入的肺泡气体扩散到血液中。然后，血液将氧气运送到组织，以协助细胞线粒体氧化磷酸化过程。吸入气体是一种独特的药物输送途径，不同于静脉或口服给药，它允许吸入气体分子从肺直接进入动脉循环系统。可以想象，循环细胞在通过肺毛细血管时直接暴露在气体中，在细胞到达再灌注的外周组织(大脑和心脏)前，它们可能与吸入的每种气体通过某种机制发生相互作用。

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氢气治疗心脏停搏后综合征最新进展

室温下氢气是一种无色、无味、无毒的气体。氢气可在空气中爆炸，其可燃烧体积浓度范围为4.0-75.0%，在氧气中爆炸极限为4.0-94.0%。氢气的燃点(527°C)高于汽油(500°C)，在标准压力条件下难以自燃。这些证据表明，当其浓度<4%，氢气在日常生活中是相对安全的。使用吸入氢气来减少缺血损伤已成功应用于几种啮齿类动物模型，如卒中、急性心肌梗死(MI)和心脏骤停。因此，临床试验研究显示，在急性心肌梗死和心脏骤停患者中使用氢气是有益的。

（1）氢气的细胞保护机制

虽然氢气的保护机制尚未完全确定，但许多专家认为其保护作用是基于直接作用于活性氧的抗氧化特性。线粒体呼吸链、黄嘌呤氧化酶、NOS解偶联以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是活性氧的重要来源。活性氧包括超氧阴离子自由基(•O2-)、过氧化氢、羟基自由基(•OH)、过氧亚硝酸盐(ONOO−)和一氧化氮(NO•)。•O2-被认为是主要的活性氧，主要由金属碳的电子泄漏产生。过氧化氢由•O2-通过超氧化物歧化酶酶转化而成。•OH是一种高活性、有毒的活性氧，是氧化应激的主要原因；•OH在体内没有排毒系统。•OH由过氧化氢或•O2-在Fe2+和Cu+(111)等催化活性金属存在下通过Fenton或Weiss反应生成。•O2-与•NO反应生成ONOO−，ONOO−是一种高活性的氮物种。过氧化氢和•NO引起的氧化应激诱导抗氧化和耐受相关酶的产生，以保护细胞免受氧化应激，如Nrf2。

值得注意的是，研究表明，许多抗氧化剂补充剂并不能预防癌症、心肌梗死和动脉粥样硬化，相反，反而会导致死亡率增加。因此，经典抗氧化剂存在副作用的这一认识对于开发更有效、安全的抗氧化剂治疗活性氧相关疾病非常重要。理想的抗氧化剂应该减轻过度氧化应激，而不干扰氧化还原稳态。换句话说，一个理想的分子可以同时减少强氧化剂如•OH，同时保持信号分子如过氧化氢。临床前研究表明，氢气可以特异性地猝灭有害的活性氧，如•OH和ONOO−，同时维持其他活性较低的活性氧。下图显示了氢气对心脏骤停综合征有益的潜在机制。然而，氢气的有益作用的更精确的机制仍然难以捉摸。

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氢吸入改善心脏停搏后综合征预后的潜在机制


（2）2-4%的氢气对缺血再灌注损伤具有细胞保护作用

Ohsawa等人发现，在培养的细胞中，氢气通过选择性地降低高细胞毒性活性氧(如•OH和ONOO−)，作为一种抗氧化剂，2-4%的氢气在体内对缺血再灌注损伤具有细胞保护作用。此外，在体外实验中，氢气不能与稳定的低活性活性氧如过氧化氢、•O2-和•NO发生反应。在心肌梗死大鼠模型中，在冠状动脉结扎后5分钟开始，并在再灌注后持续60分钟，2%氢气吸入可减少梗死面积并抑制左心室重构。作者证实了氢气以不依赖血流的方式扩散到心肌缺血组织中，提示吸入后氢气立即迅速溶入血液，甚至在缺血区域也有极好的扩散潜力。另一研究组报道了氢气对急性心肌梗死犬模型心肌IR损伤的抑制作用。

此外，对经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者吸入氢气预防再灌注损伤的安全性和有效性也进行了评估。单中心，非盲、试点研究，吸入1.3%氢气不会降低在急性心肌梗死急性期后梗塞大小。然而，左心室中风卷评估磁共振成像(MRI)在6个月相比，发现只在心肌梗死后1周氢气吸入组出现显著改善。表明氢气吸入可安全地用于急性心肌梗死患者，并可抑制梗死后6个月不利的左心室重构。

（3）氢气+氧气联合治疗效果相加

Hayashida等人证明，在心肺复苏开始时吸入2%氢气，并在复苏后后连续吸入2小时，可显著改善伴有室颤的心脏骤停大鼠模型的预后。吸入氢气，可防止复苏后后左室舒张末期压升高和心肌损伤，并抑制全身炎症反应。复苏后后72h的存活率在对照组为31%，低温和氢气组均为69%，在联合治疗(吸入2%氢气+低温)组甚至更高为77%。

此外，同一研究组测试了复苏后后在常氧条件下给予氢气的益处，这被认为是临床应用的必要条件。在这项研究中,开始复苏后吸入1.3%氢气26%氧气,持续了2h。对照组7天存活率是38%,氢气组71%，氢气联合低温治疗为86%。在心脏骤停/CPR后7天,氢气改善了Y-maze试验评定的运动活动和特殊记忆。免疫组化研究表明，单独氢气吸入或联合低温可抑制复苏后后7天海马神经元损伤。这些结果表明，复苏后后吸入氢气与低温对改善心脏骤停综合征大鼠的神经预后同样有效，而联合治疗则具有相加效应。

Nemeth等人进一步表明，在仔猪缺氧缺血性脑病模型中，2.1%氢气作用4h可降低氧化应激，改善神经恢复。此外，Cole等人在猪新生儿循环骤停模型中证实了吸入氢气对体外循环后神经损伤的保护作用。

（4）氢气疗法安全可行

在一项单中心、前瞻性、开放标签的单臂研究中，Tamura等人证明了意识水平≤8分格拉斯哥昏迷评分、收缩压≥90mmHg(不考虑是否使用血管加压药物)的昏迷患者复苏后后吸入氢气的安全性和可行性。在本研究中，患者在33-36°C的温度下，使用呼吸机接受2%的氢气治疗18小时。独立数据监测委员会的结论是，本研究中没有任何不良事件可归因于吸入氢气。本研究的结论是吸入氢气在心脏骤停综合征患者中是可行且安全的。目前，一项II期、多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验正在进行中，以验证氢气吸入对心脏骤停患者的疗效。