近年来，2型糖尿病（Type 2 diabetic mellitus，T2DM）合并慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者中口服降糖药治疗证据不断丰富，国内外糖尿病及肾脏病权威指南对T2DM合并CKD的口服降糖药应用规范也进行了相应更新，加之同时陆续有新的口服降糖药上市。为了指导我国临床医师对T2DM合并CKD患者的综合管理策略、降糖治疗原则、血糖控制目标及常用降糖药物合理应用，中国医师协会内分泌代谢分会于2015年制定了《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(更新版)》[1] 对2013版共识[2]进行更新完善，本文主要就此项共识中相关的内容进行整理介绍。此外，还摘取了2017年由我国内分泌科、心内科、肾内科及临床流行病学专家联合制定的《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[3]中对T2DM合并肾功能不全患者的治疗指导意见作为补充。

一、T2DM合并CKD的诊断与分期

CKD是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月[4]，其诊断标准见表1。

目前国内外大部分指南根据肾小球滤过率（GFR）来进行CKD的肾功能分期(表2)。

二、T2DM合并CKD的口服降糖药选择

1. 选药原则：治疗T2DM合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代和药效动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断[5]。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖>5.0mmol/L以避免低血糖的发生。

2. 血糖控制目标值：《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》建议对T2DM合并中重度CKD患者的HbA1c可适当放宽控制在7.0%~9.0%[6]。当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbA1c检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖控制水平[4]，同时应监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情况。

3. 口服降糖药的选择：常用口服降糖药的药代动力学特征、其在T2DM合并CKD人群中应用的临床证据以及适用人群见表3[1]和表4[3]。

表3 2015年《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(更新版)》推荐

表4 2017年《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》推荐

双胍类：近两年来，二甲双胍在2型糖尿病合并肾功能不全患者中的应用范围被美国权威指南及药品监管机构放宽。2016年ADA指南指出，二甲双胍用于GFR在30~45ml/(min·1.73m2）的患者应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物[8]。依据2017年4月FDA最新二甲双胍药品说明书[9]，GFR在30~45ml/(min·1.73m2）的初始治疗患者不推荐使用二甲双胍；二甲双胍用药期间，若患者的GFR降到30~45 ml/(min·1.73m2），要评估继续治疗的获益与风险后决定是否使用。

2015年版《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识》[1]推荐二甲双胍用于CKD 3a期患者时应减量，当GFR<45ml·min-1·(1.73m2)-1不推荐使用，当GFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1时禁用。2017年版《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[3]对二甲双胍在肾功能不全的T2DM患者中的应用进行了更新：二甲双胍在CKD 3a期[eGFR 45~49 ml/(min·1.73m2)]时应减量，在CKD 3b期[eGFR 30~45 ml/(min·1.73m2)]时证据相对有限，谨慎观察下减量使用。2017年3月最新版的二甲双胍中国药品说明书[10]则明确指出，在没有其他可能增加乳酸酸中毒风险的情况时，二甲双胍可用于中度肾功能不全的患者3a级[（eGFR 45~59 ml/(min·1.73m2)]，并需要调整剂量。而eGFR<45ml/(min·1.73m2)患者禁用。

u  磺脲类：格列本脲用于CKD 1~2期的患者；3~5期禁用。格列美脲用于CKD 1~2期患者无需调整剂量；3a期减量；3b~5期禁用。格列吡嗪用于CKD1~2期患者无需调整剂量；3期减量，4~5期禁用。格列齐特用于CKD1~2期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期需谨慎用药；4~5期禁用。格列喹酮可用于CKD1~3期的患者且无需调整剂量；4期需谨慎用药；5期禁用。

u  格列奈类：2015年版《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识》[1]推荐那格列奈在肾损害患者中无需调整剂量；对于起始用药的GFR < 30 ml·min-1·(1.73m2)-1 患者，从每餐60mg开始。2017年版《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[3]则更新为那格列奈在CKD5期减量慎用。

瑞格列奈及其代谢产物的8.0%经肾脏排泄[12]。此药的I期临床试验表明，使用瑞格列奈7d后，与肾功能正常患者相比，不同程度CKD患者的血药浓度没有明显差别，提示瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积[13]。一项以瑞格列奈替换原有降糖治疗、共入组281例伴或不伴肾功能不全T2DM患者的多中心研究显示，不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损害)的低血糖发生率均低于2.0%，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关[14]。两项共识[1,3]均推荐瑞格列奈用于CKD1~5期的患者无需调整剂量；如系起始用药患者，应0.5mg起始。

米格列奈临床应用时间短且不够广泛，其用药方法及特点见表3。

u  噻唑烷二酮类：2015年版《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识》[1]推荐吡格列酮用于CKD1~3a期患者时，无需调整剂量；3b~5期患者用药经验有限，需谨慎用药。肾功能损伤的患者可以单用罗格列酮，无需调整剂量。2017年版《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[3]则指出噻唑烷二酮类在CKD3~5期用药经验有限。

u  糖苷酶抑制剂：阿卡波糖可用于CKD1~3期患者；4~5期禁用。伏格列波糖可用于CKD1~3期患者；4~5期慎用。米格列醇临床应用时间短且不够广泛，其用药方法及特点见表3。

u  二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂：利格列汀的使用不受肾功能降低的影响[17]，利格列汀用于CKD1~5期的患者时无需调整剂量。除阿格列汀外的其他DPP-4抑制剂在GFR<50 ml·min-1·(1.73m2)-1 时减量或禁用。而阿格列汀则在GFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1时减量使用。

u  SGLT-2抑制剂：《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[3]指出，达格列净可用于CKD1~2期的患者，3~5期不推荐使用。恩格列净和坎格列净可用于CKD 1~3a期的患者，3a期减量，从3b期开始不推荐使用。2016年6月，美国FDA修改坎格列净和达格列净的药物说明书，新增急性肾损伤风险的标志警示信息，建议处方这两种药物之前全面考虑增加急性肾损伤风险的各种因素，并在服药期间监测肾功能的动态变化。

4. 特殊人群的治疗：(1)儿童和青少年T2DM合并CKD患者对高血糖的控制应从改善生活方式开始。若生活方式干预不能控制血糖，应考虑降糖药治疗[7]。仅二甲双胍被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于10岁以上的儿童，其使用注意事项与成人相同。(2)老年T2DM患者除合并CKD之外，还通常合并其他多种并发症和伴随症[11]，对此类患者尤其应注意避免低血糖的发生，视患者的具体情况而选用口服降糖药；如选择使用具有低血糖风险的药物时，应从小剂量开始，逐渐加量并注意观察患者的降糖疗效和不良反应。

三、结束语

T2DM合并CKD患者的预后较单纯T2DM或单纯CKD患者更差。临床实践中，应重视T2DM合并CKD患者口服降糖药的正确选择和规范使用。一旦GFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1，大多数口服降糖药的药代和药效动力学特征将发生改变，低血糖及其他不良反应风险显著增加。对于T2DM合并CKD患者的口服降糖药治疗，尤应重视指南推荐和规范应用。临床实践中，应密切监测T2DM合并CKD患者的血糖，依据患者的肾功能分期合理选择降糖药物的种类并积极调整剂量，以便有效控制血糖，同时减少低血糖等多种不良风险。

参考文献

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[9] Label of GLUCOPHAGE®(metformin hydrochloride) Tablets. Updated on April 2017.

[10] 2017年3月格华止中国药品说明书.

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