进行性骨化性纤维发育不良症（进行性骨化性肌炎 Fibrodysplasia (Myositis) Ossificans Progressiva）（FOP）是一种非常罕见的遗传性疾病，其特征是在正常骨骼以外的肌肉、肌腱或软组织中形成骨骼。FOP的估计发病率为百万分之1.36，但是不同国家间确诊病例数差异较大。

制药商法国易普森公司 Ipsen公司近日宣布palovarotene的新药申请已被美国食品药品监督管理局（FDA）受理。Palovarotene是一种口服的、研究性的选择性RARγ激动剂，能够防止异位骨化（新骨形成），可作为进行性致残的极罕见遗传病进行性骨化性纤维发育不良症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP）患者的潜在治疗选择。在优先审评状态下，FDA指定的目标监管行动日期为2021年11月30日。

FOP是一种非常罕见的遗传性疾病，估计发病率为百万分之1.36；但是不同国家确诊病例数差异较大。该病特点是在正常骨骼系统外形成新骨，例如在软结缔组织中。这一过程被称为异位骨化（HO），这一过程前会出现软组织肿胀的疼痛或“突然发作”。突然发作的情况是常见的，且是形成新HO的重要因素，但HO也会在没有突然发作的情况下形成。HO一旦形成是不可逆的，会导致行动不便和寿命缩短。

Ipsen公司执行副总裁兼研发主管Howard Mayer博士表示：“由于尚未有批准的疗法治疗这种进行性和衰弱性疾病，FOP人群仍存在着巨大的未满足医疗需求。今年是发现ALK2/ACVR1基因突变导致FOP的第15年，而palovarotene是世界上第一个有可能治疗这种疾病的药物。我们Ipsen的团队现在正致力于与监管机构密切合作，将这一潜在的治疗方案带给世界各地的FOP患者。我们要感谢所有参与了palovarotene临床项目的FOP患者、他们的家人、护理人员和医疗团队。”

Palovarotene的NDA（新药上市申请）主要基于正在进行的MOVE临床试验的数据，这是FOP的第一个全球多中心的III期临床试验。MOVE临床试验是一项开放标签的单臂临床试验，旨在评估长期或高剂量单次给药palovarotene减缓FOP患者形成新的异位骨化的疗效和安全性。临床试验主要终点的试验后分析*表明，与未经治疗的受试者（23318mm3，n=98）相比，接受palovarotene治疗的受试者（8821 mm3，n=97）新生成的HO体积年平均减少62%（标准加权线性混合效应 [wLME] 模型估计减少11611mm3，p值=0.0292）。总的来说，29.3%的受试者至少报告过一次严重不良事件（AE），包括27.1%在基础检查时发现骨骼发育不成熟的受试者报告的骨生长过早闭合（PPC）或骨骺紊乱。到数据收集截至日期为止，最常见的治疗相关不良事件包括皮肤和皮下组织疾病（97%）、胃肠道疾病（77.8%）以及感染和蔓延（74.7%）4。

“这次FDA受理申请对Ipsen公司和那些患有这种罕见的FOP疾病的人们来说是一个重要里程碑，我们希望这将产生重大影响。”美国梅奥临床医学院老年医学科和老年医学主席Robert J. Pignolo博士说道，“这一潜在新疗法将受到FOP患者的欢迎，我们正等待FDA的进一步更新。虽然极为罕见的疾病仅影响全世界很少部分的人，但我们的持续推进和发展对FOP等疾病的治疗是非常重要的。”

除了欧洲药品管理局（EMA）和瑞士药监局（Swissmedic MAA）的审查外，Ipsen公司将在适当的时候向其他监管机构提出更多审查申请。

| 关于palovarotene 治疗FOP的临床试验计划

这次的III期临床MOVE试验是一项开放标签的单臂临床试验，旨在评估palovarotene长期或高剂量单次给药的有效性和安全性。试验开始时每天给药5mg，在发作开始时增加到20mg并持续四周，然后给药10mg持续八周。在高剂量给药期结束后，给药剂量恢复至长期的每天5mg。在所有骨骼发育不成熟的受试者（年龄在18岁以下，且在筛查时进行手/手腕x光检查发现骨骼发育低于90%）中给药剂量都是根据体重来调整的。目前试验正在阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、法国、意大利、日本、西班牙、瑞典、英国和美国进行。有两个正在进行的扩展II期临床试验（PVO-1A-202和PVO-1A-204）：

1）临床试验202，这是临床试验201的开放标签扩展，最初的II期临床试验是随机、双盲、多中心的试验；

2）临床试验204，这是一项开放标签的临床试验，在法国FOP患者中评估不同palovarotene给药方案的安全性和有效性。

2019年12月，由于报告了骨生长过早闭合，全球所有临床试验中心暂停了14岁以下受试者的II期（PVO-1A-202/204和PVO-2A-201）和III期（PVO-1A-301）临床试验。Ipsen公司于2020年1月24日根据部分预设中期分析的无效分析结果（新生成HO体积数据的平方根变换贝叶斯复合泊松分析）作出决定：全球III期临床MOVE试验（PVO-1A-301）以及正在进行的FOP 扩展II期临床试验（PVO-1A-202/204）的受试者暂停palovarotene给药。

*在对III期临床MOVE试验的中期数据进行试验后分析时，观察到了令人鼓舞的治疗效果，并得到了独立数据监测委员会（IDMC）的认可。试验后分析采用的方法包括无平方根变换的贝叶斯复合泊松分析和加权线性混合效应模型（有/无新生成HO体积数据的平方根变换）。因此，公司修订了III期临床MOVE试验的方案，纳入统计分析部分的更新，包括IDMC要求的额外分析，这些分析将在预设的主要分析之外进行。方案的修订基于IDMC的观察，因为方案预设的统计模型可能对疗效分析产生负面影响，可能将统计结论从显著的治疗益处转变为显示治疗无效。从2020年3月26日起，在palovarotene 治疗FOP的II期和III期临床试验中≥14岁的合格受试者恢复了给药。

| 关于palovarotene

Palovarotene是一种口服的、处于研究阶段的选择性维甲酸受体γ（RARγ） 激动剂，是一种用于治疗极罕见的、衰弱性的遗传病进行性骨化性纤维发育不良症（FOP）的患者的潜在治疗方法。Palovarotene因治疗FOP的潜在可能获得了FDA授予的儿科罕见病和突破性疗法的资格认定。Ipsen公司于2019年4月通过收购Clementia制药公司获得了该药的所有权。