2.2.2 ET 安徽医科大学第一附属医院乳腺外科裴静

所有Luminal 型，即ER 表达阳性的病人（定义为≥1%浸润性癌细胞），不论是否应用化疗和（或）使用靶向治疗，均应行ET［Ⅰ，A］。药物的选择主要取决于病人的绝经状态，并兼顾考虑药物疗效和副反应。

绝经前病人的ET：5～10 年的他莫昔芬（20 mg/d）是标准治疗［Ⅰ，A］。起始他莫昔芬使用5 年的病人如果绝经，更换来曲唑可能特别获益［30］。增加卵巢功能抑制剂的价值［促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或卵巢切除］一直存在争论，特别是对于化疗后的病人，因为细胞毒性药物治疗经常发生卵巢衰竭［Ⅱ，B］［26］。化疗导致闭经已被证明与更好的长期预后相关［23］。最近发表的ATLAS 研究表明，10 年的他莫昔芬使用更获益，但指南认为，对于高危病人，延长辅助ET 时间应与病人协商，理想的最佳持续时间尚未知［Ⅰ，C］。

SOFT 试验显示卵巢抑制病人没有显著的DFS 获益，OS 方面的数据不成熟；SOFT 试验不能体现所有的临床状况，在做最终决定前，应就潜在效益和副反应与病人充分讨论［Ⅰ，B］［31］。由于ABCSG-12 和SOFT-TEXT 试验获得结果矛盾，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）的价值不确定［Ⅰ，C］。ER 阳性病人卵巢切除与他莫昔芬的组合至少等效于CMF 化疗，可以作为一种替代选择［Ⅱ, A］［32］。卵巢抑制的最佳时间尚不清楚，通常用药2～5 年［Ⅴ，B］。

其他莫昔芬禁忌证病人，应联合应用AIs 和促性腺激素释放激素激动剂。在他莫昔芬和AIs 均禁忌的极少数情况下，可考虑单独使用GnRH 激动剂。GnRH 激动剂在预防化疗相关的卵巢衰竭的作用最近已被有效的数据支持（减少卵巢早衰和更多怀孕的机会），如POEMS 临床试验（ER阴性的病人）和TEXT 试验的安全性数据（ER 阳性病人）［Ⅱ，B］［33］。然而，由于和过去的研究结果相矛盾，需个体化处理。

绝经后乳腺癌病人的ET：AIs（非甾体类和甾体类）和他莫昔芬都是合理的选择。AIs 可以起始应用（非甾体类或依西美坦），也可以序贯应用于2～3 年的他莫昔芬（非甾体类或依西美坦）或者作为辅助治疗的延续治疗，或应用于5 年他莫昔芬之后。AIs 延长DFS，对OS 无显著影响（1%～2%，依赖于起始还是序贯应用）［Ⅰ，B］。没有使用AIs超过5 年获益的证据。

他莫昔芬的使用与血栓栓塞并发症、子宫内膜增生症风险增加相关（包括子宫内膜癌），应予警惕与监测。他莫昔芬应尽量避免与强烈CYP2D6 抑制剂同时使用。如果这些药物不可替代，应改为AIs［Ⅳ，B］［34］。使用卵巢抑制和AIs 的病人，骨质流失的风险增加，应建议足够的钙和维生素D3 摄入，并对骨密度进行周期性评估［Ⅰ，A］。

双膦酸盐：虽然在大多数国家没有正式批准双膦酸盐类药物的预防性使用，但有证据证明在体内雌激素水平较低的病人（如卵巢抑制或绝经后）应用双膦酸盐可延长此类病人的DFS 和特异存活率［Ⅰ，B］［31］。在治疗相关的骨质流失病人中，双膦酸盐的应用可减少骨骼并发症发生的风险［Ⅰ，A］。

2.2.3 HER-2 阳性乳腺癌的治疗

对于HER-2 过表达或扩增病人，曲妥珠单抗联合化疗可以降低50%的复发风险，与单纯化疗相比，增加10%的DFS 长期获益，10 年OS 增加9%［Ⅰ，A］。曲妥珠单抗批准应用于腋窝淋巴结阳性的乳腺癌、肿瘤直径＞1 cm 的N0 期病人；或者如果存在高复发风险，即使肿瘤直径＜1 cm 也应使用，特别是在ER 阴性的情况下［Ⅳ，B］。新的ASCO HER-2 的指南指出，如果HER-2 最终检测结果是模棱两可的，也可考虑HER-2 靶向治疗［5］。

尽管FinHER 试验显示9 周有效，曲妥珠单抗建议使用1 年［Ⅱ，A］。HERA 试验证实曲妥珠单抗使用2 年没有增加获益［35］。曲妥珠单抗通常有很好的耐受性，偶有可逆的心功能障碍发生。故使用的病人需达到心功能基线（左室射血分数），同时定期（通常每3～4个月）监测心脏功能。

由于其心脏毒性，曲妥珠单抗不应常规与蒽环类同时应用［Ⅰ，B］。联合紫杉类药物是安全的，已被证明比序贯治疗更有效［Ⅰ，A］。曲妥珠单抗也可以安全地联合RT 和ET。

2.2.4 老年乳腺癌

由于随机研究的数据有限，不能对这一人群制定强烈推荐等级的辅助性全身治疗策略。总的来说，治疗策略的决定应基于肿瘤生物学而不是年龄，“适合化疗的”老年病人应接受相同的治疗并使用全剂量的药物［Ⅴ，A］。卡培他滨单药或多烯紫杉醇单药已被证明不如标准的多药方案（AC 或CMF），因此，应使用标准的多药方案［Ⅱ，D］［36］。年老体弱的病人，单剂使用聚乙二醇脂质体阿霉素和环磷酰胺+甲氨蝶呤可行；但与标准化疗方案比较，其疗效优劣仍有待于试验证实［Ⅱ，B］。

2.2.5 男性乳腺癌

大多数男性乳腺癌为Luminal 类型的浸润性导管癌。他莫昔芬是标准的辅助性治疗，因为效果没有最终确定，故AIs 不推荐单独使用。目前化疗的适应证和治疗方案参考Luminal 型的女性病人［37］。

2.3 关于DCIS［上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）］

2.3.1 DCIS 的外科治疗

DCIS 可行全乳房切除术或可以获得阴性切缘的BCS。切缘宽度多少合适没有共识；然而，环周切缘＜2 mm 被认为是不适当的，染料切缘没有DCIS成分是最低要求［9］。NCCN 指南认为DCIS 保乳手术切缘＜1 mm 不充分。但是对于位于乳腺纤维腺样分界（fibroglandular boundary）部位的肿瘤，手术边缘不足1 mm 并不一定需要再次手术，可以对肿块切除部位进行调强照射。

ESMO 指南认为原位肿瘤通常不需要实施SLNB 评估腋窝淋巴结。明确指出SLNB 应基于潜在的浸润风险；如果肿块较大和（或）高级别DCIS，或准备选择消融治疗应该考虑行SLNB；尤其对于需要行乳房切除术的病人，因为随后手术标本中存在偶然发现浸润性癌成分的可能。DCIS偶有发现淋巴结转移（7%～9%），但大多数为免疫组织化学法检测到的微转移或孤立肿瘤细胞［38］。病理学诊断DCIS，浸润性癌的低估率为20%～38%。下列因素增加浸润性成分的可能：可触及肿物、乳腺X 线摄影显示相关的高密度、组织学低分化、年轻病人、以及大范围的微钙化［39］。小叶瘤变（以前称为小叶原位癌）与DCIS 不同，被认为是一种非转化为浸润癌的癌前病变。但它是增加双侧乳房浸润性癌发生的危险因素［相对危险度（RR）5.4～12.0］，小叶瘤变不需要积极治疗。小叶瘤多形性变异表现可能类似DCIS，应经过MDT 讨论，做相应处理。然而，ESMO 指南并未提到Paget 病，可能由于是80%～90%的Paget 病通常伴有浸润性肿块；亦或是Paget 病的治疗没有争议。