原创 生物制剂治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病的研究进展
2011年09月11日 【健康号】 管剑龙

       生物制剂(biologics)能特异性针对某一炎症介质或细胞(如细胞因子、B细胞、T细胞、破骨细胞等),阻断疾病的发展进程,使得风湿病的治疗真正迈向靶向治疗(target therapy)。目前,全球已超过200万患者(绝大部分为类风湿关节炎)接受治疗,国内研发的益赛普也已问世,揭开了我国应用生物制剂治疗风湿免疫性疾病的序幕,见表1。 

表l. 常见生物制剂治疗药物 治疗药物 商品名 作用机理 所用阶段 细胞因子靶向 infliximab etanercept adalimumab anakinra IL-1TRAP tocilizumab IL-15单抗 IL-12单抗 IL-18粘合蛋白 抗MCPI单抗 B细胞靶向 rituximab belimumab T细胞靶向 abatacept 破骨细胞拮抗剂 zolindronic acid RANKL单抗 小分子 P38MAP kinase拮 抗剂 HMGCoA拮抗剂 Remicade(类克) Enbre,益赛普 Humira,阿达木 kineret actemra rituxan Lymphostat B orencia zometa TNF-a拮抗体 TNF-a拮抗体 TNF-a拮抗体 IL-1受体拮抗体 IL-1拮抗体 IL-6受体拮抗体 IL-15拮抗体 IL-12p40拮抗体 MCP-1拮抗体 抗B细胞CD20 B淋巴细胞刺激物拮 抗体 T细胞活化拮抗剂 FP酸合酶拮抗剂 抑制RANKLE诱导 破骨细胞活化 抑制促炎症细胞因子 表达 抑制Thl反映 FDA批准 FDA批准 FDA批准 FDA批准 Ⅱ期实验 Ⅱ期实验 Ⅱ期实验 临床前 Ⅱ期实验 Ⅱ期实验结果不佳 FDA批准 Ⅱ期实验 FDA批准 Ⅱ期实验 临床前 Ⅱ、Ⅲ期实验 Ⅱ期实验

 一、肿瘤坏死因子拮抗剂 

(一)常用肿瘤坏死因子拮抗剂的品种 目前应用较多的生物制剂以肿瘤坏死因子(TNFα)拮抗剂为代表,共有3种,为依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab),具体情况参见上表。TNFα拮抗剂联合MTX是最有潜力的治疗方案,其适应症包括:类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等。 1. 依那西普这是α种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白,通过特异性的与肿瘤坏死因子α结合,竞争性地阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合,从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α,抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程。 表2. 常用肿瘤坏死因子拮抗剂 品种 益赛普(r) 「Etanerecept」 Remicade(r) 「Infliximab」 Humira(r) 「Adalimumab」 来源 分子量 FDA批准适应症 孤儿药 给药途径 给药间隔期 全人受体-抗体融合蛋白 150000 Daltons 类风湿关节炎 幼年型类风关 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 银屑病 溃疡性结肠炎 幼年型类风关 Wengenet’s肉芽肿 皮下注射 1周 人-鼠嵌合单克隆体 149100  Daltons 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 克隆氏病 银屑病关节炎 克隆氏病 静脉 诱导期:2-3周 维持期:6-8周 人源化单克隆抗体 148000  Daltons 类风湿关节炎 银屑病关节炎 静脉或皮下 隔周 2. 英夫利昔单抗它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的IgG1k单克隆抗体,通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子α,抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合。 3. 阿达木单抗与英夫利昔单抗α样,阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体,临床疗效也与英夫利昔单抗相当,但不同的地方是它是α种完全人源化的重组肿瘤坏死因子αIgG1单克隆抗体,比英夫利昔单抗有较低的免疫原性,很少引起自身免疫样综合征。 

(二)临床应用 TNFα作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节,相对DMARDs药物,TNFα拮抗剂起效迅速、疗效显著,etanercept在用药2周,美国风湿病学会(ACR)20与MTX已经具有统计学差异。对于早期RA,MTX联合infliximab或adalimumab,在临床症状、影像学进展、功能改善方面均优于单独使用MTX。故有人主张,肿瘤坏死因子拮抗剂可作为某些严重类风湿关节炎首选的改善病情药。在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中,没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效,但如对其中一种制剂无效时,则换为另一种可能有效。阿达木单抗和依那西普可单一治疗,而英夫利昔单抗最好与甲氨蝶呤联合应用。甲氨蝶呤与这3种制剂中的一种联合使用产生的临床疗效及阻止关节破坏都显著优于单一使用肿瘤坏死因子拮抗剂。从经济、有效的治疗策略来说,治疗初期可使用肿瘤坏死因子拮抗剂联合另一种改善病情药如甲氨蝶呤,3个月后可单用甲氨蝶呤维持治疗,以达到预防关节损伤和功能障碍的目的。 

(三)不良反应 感染(尤其是结核病)是较常见而重要的不良反应,在严重感染方面,TNFα拮抗剂组与DMARDs组没有统计学差异。在结核感染方面,etanercep发生率低于其他两种TNFα拮抗剂,使用肿瘤坏死因子拮抗剂应常规做抗结核菌素试验和拍胸片进行筛选。使用这类药的少数患者,乙型肝炎的症状和病毒血症加重,故这类药物不用于乙肝感染者。皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见,即使有,也多为轻中度。 

二、白细胞介素1(IL-1)受体拮抗剂(Anakinra) 为2001年FDA批准上市的药物,单用或联合除TNFα拮抗剂外的其它DMARDs,治疗对一个或多个DMARDs药物无效的RA。尽管有研究表明,Anakinra对于TNFα拮抗剂无效的RA患者,可以改善症状和体征。但是,另外一个开放性研究表明,对于TNFα拮抗剂无效的RA患者,Anakinra并非有意义的治疗策略,另外,对于激素、MTX、TNFα拮抗剂治疗失败的成人斯蒂尔病,Anakinra显示了较好的治疗效果。应用

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管剑龙
主任医师/教授
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