患者老李，男，54岁，1987.09开始抽烟2包/3天，至2015.10戒烟。平时身体健康，无身体不适感，无家族遗传病史，无特殊嗜好。2015年10月27日体检发现左肺下叶基底段结节样占位，建议增强扫描。连夜赶到上海胸科医院，经过术前检查各项指标考虑肺恶性肿瘤于2015.11.03在上海胸科医院行胸腔镜下左肺上叶切除术。术后病理：肺腺癌P-T3N1M0, Ⅲa. 2015.12.01—2016.03.05辅助化疗四个周期，具体用药：吉西他滨和顺铂。

一线治疗

2016．07．01 B超检查提示：右侧下颈部和锁骨上见多个低回声淋巴结，较大9*6mm, 2016.7.6锁骨上淋巴穿刺病理：找到癌细胞，倾向腺型，建议活检明确。组织基因检测：EGFR、ROS1融合基因、ALK：EGFR19号外显子缺失突变19del。2016.7.13-2017.3.1凯美纳125mg tid，服用7个月耐药，服药期间对纵膈阳性淋巴结引流区及锁骨上复发灶行辅助、根治性放疗25次(2016.8.10-2016.9.22)。

2017．02．20 查肿瘤指标： CA 125 102.1 KU/L↑,cea1.93ng/ml,细胞角蛋白19 片段3.41 IU/ml，神经元特异性烯醇化酶6.82ng/ml,麟状上皮细胞癌抗原2.7ng/ml↑，ca153:95.4↑。 肺部增强CT：左侧胸腔少量积液，胸膜多发结节，最大11.6*7.4mm。 胸水检查：找到癌细胞，考虑腺癌。

胸水及血液基因检测：EGFR 基因: p.750_758del 第 19 外显子非 移码缺失突变; I759S 突变,胸水中丰度 21.3% ，血液中丰度0.1% ，  T790M 突变 胸水中丰度6.2%  血液中丰度（-），  TP53 基因: C176F 突变胸水中丰度21.6%   血液中丰度（-）。

二线治疗

2017.03.02—2017.05.04 力比泰三联化疗（力比泰900mg+卡铂560mg+贝伐珠单抗500mg），21天一个疗程，共四个疗程. 2017.05.25-2017.07.20力比泰和安维汀维持化疗维持治疗四次。

三线治疗

2017.8.10-2018.1.22安维汀+特罗凯5个月 安维汀+特罗凯150mg，特罗凯期间有较严重的皮疹，脚后跟皮肤角化开裂用维生素E尿囊素软膏解决，偶尔腹泻，没有特别处理，每天酸奶一瓶。安维汀期间发现有鼻粘膜少许出血及一过性的尿蛋白，没有其他副作用发现。

2018.1.15上海迪安医学检验所：数字PCR(DDPCR)检测血液EGFR T790M 阳性，丰度为4.6%，绝对阳性微滴数171。2018.1.16省肿瘤医院头部增强核磁共振提示：右侧额叶异常强化小结节。

四线治疗

2018.01.23-2018.12.20  泰瑞沙80mg治疗11个月。

 2018年3月9日进行复查结果：头部右侧额叶异常强化灶0.5cm和左侧锁骨上淋巴结通过服用泰瑞莎80mg一个半月已经消失。

2018.3.26  血液EGFR T790M的检测：提示阴性。服药前测定时丰度4.6%。

2018.5.19出现腰椎转移，予以使用骨保护剂。

2018.6.6脑部伽马刀治疗。

2018.9.28腰椎核磁共振提示：腰1和腰3病灶较前7.20 病灶增大，胸12 和腰2.3.4都有轻度骨质破坏。因为腰椎病灶进展故进行了血液基因检测。

2018.10.15血液基因检测： 基因:1.AKT1（较2017.3新增突变）  p.M178V第7外显子突变，ctDNA丰度10.6%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  ctDNA丰度11%。 3.EGFR  T790M 突变第20外显子突变  ctDNA丰度5.6% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  ctDNA丰度12%，肿瘤突变负荷（TMB）：4.7个突变/ MB 。

2018.11.8  B超检查提示：左侧锁骨上淋巴结肿大4mm和3mm二个，脾大，脾高回声团-脾血管瘤左侧锁骨上见多个淋巴结肿大，最大5*4mm，脾大，脾高回声团-脾血管瘤。故外科手术取了淋巴结进行病理和免疫组化以及基因检测。

病理提示左侧锁骨上纤维和脂肪组织内见转移性和浸润性低分化癌，可见脉管瘤栓（结合病史及酶标，符合肺腺癌转移）。

免疫组化单克隆抗体、癌基因及Ventana检测：ck7（+）、ck5/6（-）、P40(-)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、SP-A(-)、ALK(D5F3)(-)、ROS1(-)、cMET(+)。

2018.12.14锁骨淋巴基因检测:1.AKT1（较2017.3新增突变）  p.M178V第7外显子突变，ctDNA组织丰度39%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  ctDNA组织丰度38.2%。 3.EGFR T790M 突变第20外显子突变  ctDNA组织丰度10% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  ctDNA组织丰度41.2%。

11.20开始泰瑞沙加量到1.5片,加量20天后B超复查提示：左侧锁骨上见多个淋巴结肿大，最大5*4mm，脾大，脾高回声团-脾血管瘤，自己评估加量后效果不明显。

五线治疗

2018.12.21-2019.3.15予以培美曲塞800mg+贝伐珠单抗400mg+帕姆单抗100mg治疗，21天一疗程，共完成五个疗程。根据我家的以往进展情况分析，CA125、CA153、铁蛋白这几个指标比较敏感。每一次有进展这几个指标都有变化。

2019.3.26头颅增强核磁共振：右侧小脑半球及二侧枕叶可见斑点状和片状异常信号，较大者直径约10mm，考虑颅脑多发异常强化信号，结合病史，考虑转移瘤。二侧侧脑室旁及额顶叶皮层下缺血灶，附见：副鼻窦炎。脑膜情况正常，病灶周围水肿不明显（脑部进展）

2019.3.26颈椎核磁共振：C1-7顺列，曲度变直，C5/C6椎体转移病灶，请结合老照片。颈椎退行性变。C3/4、C5/6椎间盘变性突出，C4/5、C6/7椎间盘变性膨出，胸4椎体压缩性改变。（颈椎椎体进展）

2019.3.29肺部平扫：左上肺术后改变，右侧第3、5、6肋骨斑点状高密度影，胸椎12、腰1椎体结节样高密度，转移性肿瘤首先考虑，请结合临床。右肺中叶磨玻璃小结节(直径3mm)，与2018.1.22相比大致相仿。左肺少许纤维钙化灶。（这个小结节从2017年5月份的CT开始一直存在）（肺部稳定）

Cea/ca125/ca153继续上涨。评估培美曲塞耐药+贝伐珠单抗+K药无效。

六线治疗

2019.3.26晚上11点服用泰瑞沙80mg.4月2号开始一天2片一天1片脉冲吃法。

3.26开始每天给予甲强龙40mg,用药后症状一天比一天缓解，三天后症状基本消失，停用甲强龙。

2019.4.16泰瑞沙20天复查头部增强核磁共振提示：头颅增强核磁共振：颅脑多发异常强化信号，结合病史，考虑转移瘤较前2019.3.26病灶缩小(较大者从1cm缩小到0.7cm)。二侧侧脑室旁及额顶叶皮层下缺血灶，附见：副鼻窦炎。（泰瑞沙有效）

2019.6.4泰瑞沙64天，再次复查头部增强核磁共振提示：颅脑多发异常强化信号，结合病史，考虑转移瘤较前2019.4.16病灶略增大(较大者从0.7cm增大到0.9cm)。二侧侧脑室旁及额顶叶皮层下缺血灶，附见：副鼻窦炎。（泰瑞沙局部无效）

七线治疗

2019.6.14-2019.7.11泰瑞沙80mg+达克替尼45mg，2019.7.12腰椎核磁共振提示:肺肿瘤综合治疗骨转移，胸12、腰1、腰3椎体病灶。对照2019.4.26老片腰1、腰3病灶有增大，局部骨髓水肿。腰4/5椎间盘突出，腰2椎体许茂氏结节，腰5/骶1神经根袖囊肿 。左侧髂骨骨转移（腰椎椎体进展）,cea.ca125.ca153.D二聚体，铁蛋白都明显增高，特别是D二聚体10天时间翻一倍多。

Ommaya囊安装和脑室腹腔分流术(2019.10.11南京鼓楼医院)

2019.09.29早上突然出现剧烈的头痛恶心呕吐，无法站立，头痛的时候伴有双侧大腿后侧疼痛，甲强龙抗炎减轻水肿和昂丹司琼止吐，奥美拉唑抑酸输液后，疼痛缓解不明显却日益加重，服用奥斯康定片和皮下注射吗啡疼痛缓解不明显，静滴甘露醇头痛缓解明显，维持2小时左右。靶向服用9291+804,头痛日益加重且频繁，1-2分钟就疼痛一次同时伴有头面部明显的出汗，10.4突发意识丧失10分钟左右，考虑癫痫发作，停甲强龙，静推安定10mg,同时给与德巴金针微泵和德巴金片治疗。10.7下午给予腰椎穿刺术，测压力大于330毫米水柱，查脑脊液常规和生化隐球菌等未见明显异常，脑脊液细胞学检查提示：可见多枚异形细胞，胞体大，浆丰富，深染，核仁可见。符合脑膜癌表现，CK(+),TB-Ag(-)（邵逸夫医院检查10.10报告）。10.8上午突发浅昏迷，呼之不应，查体当时双侧瞳孔缩小，对光反射几乎没有，可见水平自发眼震，考虑颅高压脑干压迫，予甘露醇，甘油果糖，速尿，白蛋白针加强脱水降颅压。考虑脑膜和脊髓膜转移，10.9早上7点半有救护车护送至南京鼓楼医院。10.10早上又出现短暂的昏迷一次。2019.10.11早上八点在全麻下进行Ommaya囊安装和脑室腹腔分流术。术后头痛和双侧大腿根部疼痛马上缓解。15日开始在家人的帮助下下床活动。

2019.10.23和2019.10.30培美曲塞30mg鞘注2次，期间间断服用泰瑞沙、特罗凯、阿西替尼。

2019.12．11-2020.01.03开始泰瑞沙80mg+阿昔替尼5mg bid.

2020.1.1腹部增强CT:网膜广泛增厚，结合病史，转移考虑；腹膜后（左侧肾动脉旁)多枚淋巴结转移，局部包绕侵犯肾门血管考虑。 左侧尿路局部狭窄，左肾积水。 大量腹水。 置管后。 附见：多发骨转移。右侧少量胸水.B超发现腹部中大量腹水，下腹部82mm暗区，肝周42mm暗区，脾周28mm暗区。

2020．01．06号腹腔灌注白介素2三只无效，

2020．01．10灌注贝伐二只！

2020年1月11日燃石腹水基因检测：

1. EGFR 19del，丰度21.01%。

2. EGFR T790M 突变，丰度11.36%。

3. TP53 p.C176F第5外显子突变，丰度63.1%。

4.FGFR3基因拷贝数扩增4.8倍。

5. MYC基因拷贝数扩增4.9倍。

2020.01.11-至今 泰瑞沙80mg+特罗凯150mg！

基因检测结果如下：

1、2017年3月胸水基因检测：EGFR 基因: p.750_758del 第 19 外显子非 移码缺失突变; I759S 突变,胸水中丰度 21.3% ，血液中丰度0.1% ，  T790M 突变 胸水中丰度6.2%  血液中丰度（-），  HGF 基因: 基因扩增 胸水中丰度 1.9 倍  血液中丰度（- ）  TP53 基因: C176F 突变胸水中丰度21.6%   血液中丰度（-）。

 2、2018年1月数字PCR(DDPCR)检测血液EGFR Exon20 T790M。结果显示血液EGFR T790M 阳性，丰度为4.6%，绝对阳性微滴数171。

3、2018年10月血液基因检测： 基因:1.AKT1（较2017.3新增突变）  p.M178V第7外显子突变，ctDNA丰度10.6%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  ctDNA丰度11%。 3.EGFR  T790M 突变第20外显子突变  ctDNA丰度5.6% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  ctDNA丰度12%

4、2018年12月锁骨淋巴组织基因检测:1.AKT1（较2017.3新增突变）  p.M178V第7外显子突变，组织丰度39%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  组织丰度38.2%。 3.EGFR T790M 突变第20外显子突变 组织丰度10% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  组织丰度41.2%。

5、2019年6月血液基因检测:1.AKT1  p.M178V第7外显子错义突变，ctDNA血液丰度3.8%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  ctDNA血液丰度6.62%。 3.EGFR T790M 突变第20外显子突变  ctDNA血液丰度2.1% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  ctDNA血液丰度3.7%。5.ATR.p.Q1732L第29外显子错义突变，ctDNA血液丰度1%。(ATR较2018.10新增突变)

6、2019年7月17日原始手术组织基因检测（再次做的的基因检测）：1.AKT1  p.M178V第7外显子突变，组织丰度29%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变; 组织丰度43%。 3.EGFR T790M 突变第20外显子突变 组织丰度0.3% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  组织丰度58%。

7、2019年10月30日脑脊液基因检测:1.AKT1  p.M178V第7外显子错义突变，ctDNA脑脊液丰度2.5%。2. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;  ctDNA脑脊液丰度3.3%。 3.EGFR T790M 突变第20外显子突变  ctDNA脑脊液丰度0.1% 。4. TP53 p.C176F第5 外显子突变  ctDNA脑脊液丰度0.8%。

8、2019年11月13日燃石血液基因检测：1. EGFR p.m751_1759delinss 丰度0.17%。 2.EGFR T790M 突变第20外显子突变 丰度0.14% 。

9、2019年12月5日燃石锁骨上淋巴穿刺基因检测1. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;丰度16.63%。 2.EGFR T790M 突变第20外显子突变 丰度6.72% 3. TP53 p.C176F第5 外显子突变  丰度31.39%。4.FGFR3基因拷贝数扩增CN3.5，5.MYC基因拷贝数扩增CN3.4，6.YES1基因拷贝数扩增CN5.1

10、2019年12月5日燃石脑脊液基因检测1. EGFR p.m751_1759delinss 第 19 外显子非 移码缺失突变;丰度10.57%。2. TP53 p.C176F第5 外显子突变  丰度6.67%,3.CD4基因拷贝数扩增CN3.1

11、2020年1月11日燃石腹水基因检测：

1. EGFR 19del，丰度21.01%。

2. EGFR T790M 突变，丰度11.36%。

3. TP53 p.C176F第5外显子突变，丰度63.1%。

4.FGFR3基因拷贝数扩增4.8倍。

5. MYC基因拷贝数扩增4.9倍。

分析与讨论

既然核心难题和需要解决的主要矛盾是脑膜转移和腹腔种植转移腹水，就要从最近的脑脊液和腹水基因检测结果分析，寻找出路。

1、从原始手术组织基因检测可知：典型的EGFR 19del /AKT1/TP53驱动，为什么患者靶向治疗的效果并不是很好，每一种方案的PFS并不长，因为一开始就有AKT1突变的存在，活化的AKT1通过磷酸化左右可激活mTOR通路，影响EGFR-TKI靶向治疗效果。

2、脑脊液检测有两个不同的结果，分别是从世和与燃石出具的报告，时间相近，世和在前，燃石在后，相似的结果有EGFR 19del，TP53 p.C176F第5外显子突变，世和的检测多了AKT1 p.M178V第7外显子错义突变，EGFR T790M 突变，存在差异的原因可能来自于脑脊液中样本的取材和质控差异，从既往多次基因检测结果和治疗历史来看，更多的考虑世和脑脊液的基因检测结果：EGFR 19del/EGFR T790M/AKT1/ TP53驱动。

因此，脑膜转移的应对策略：（1）靶向方向：奥希替尼（160mg，qd）+Alpelisib（300mg，qd，为了减少联合剂量毒性，可爬坡尝试，从180mg，qd开始，根据药物半衰期和个体反馈，5-7天后耐受，上调至300mg，qd），不建议奥希替尼联合依维莫司，因为依维莫司主要抑制m-TORC1，导致对PI3K/AKT通路的负反馈受影响，进而增强AKT的磷酸化活性，产生对m-TOR抑制剂的耐药。（2）鞘内注射培美曲塞。根据情况两者合理序贯或者间插。

3、腹腔种植转移腹水是第二个主要矛盾，腹水的基因检测结果：EGFR 19del/ EGFR T790M /TP53驱动，伴随FGFR3、MYC基因拷贝数扩增。应对策略：

（1）全身治疗方向：1）泛靶点：奥希替尼（160mg，qd）+卡博替尼（45mg，qd）；2）奥希替尼（160mg，qd）+BGJ398（1期研究，FGFR1-3的肺鳞癌，DCR为47.6%，剂量100mg，qd）/ AZD4547（1期研究，FGFR1-3的肺鳞癌，DCR为39%，剂量80mg，bid，21天一个周期）

（2）腹水局部处理：如果患者没有腹腔内广泛黏连，肠梗阻，严重肝肾功能不全，恶病质，找医生（比如上海肿瘤医院中西医结合科）评估腹腔热灌注（HIPEC），灌注药物考虑紫杉类。