专家视角丨苏春霞教授:从NCCN最新指南看irAE的管理
2018年08月04日 【健康号】 苏春霞     阅读 7048

随着免疫治疗在越来越多的临床试验、瘤种、人群中取得长期的生存,持久的应答,人们对它的毒副反应的关注度也逐渐增加。因为免疫治疗与肿瘤传统治疗作用机制不同,免疫治疗相关的不良反应(irAE)比较独特。它的毒性谱、发生时间可能都与化疗、靶向治疗有一定的区别,这也带来了在不良反应管理上的差别。
医脉通特意邀请了上海市肺科医院苏春霞教授撰稿,从NCCN最新指南的角度,为大家介绍irAE的发生机制和管理原则。

苏春霞  副教授
副主任医师 副教授 博士研究生导师
上海市肺科医院肿瘤科副主任,内科教研室副主任
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 秘书长
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医学专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤药物研究专委会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会 委员
JTD《Journal of Thoracic Disease》青年委员

获上海市卫计委青年五四奖章,上海科协晨光计划,WCLC导师培训奖及青年学者奖
以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局,部分患者获得了长期生存;但免疫治疗在延长生存期的同时,也会存在毒副反应。免疫反应也是一把双刃剑,ICIs相关的毒副反应比较独特,称为免疫治疗相关的毒性(irAE)。随着ICIs在肿瘤治疗中的应用迅速增多,irAE的处理逐渐成为临床实践的重要内容。

irAE发生机制
与化疗、靶向治疗的机制不同,免疫治疗的作用机制主要针对患者的免疫系统,因此irAE的毒性谱和常规的抗肿瘤治疗也有所不同。化疗最常见的不良事件为脱发、骨髓抑制等;而ICIs治疗中比较常见的irAE累及的器官为胃肠道、皮肤、内分泌腺体以及肝脏等,而发生在肺、心血管、骨骼肌以及血液方面的毒性较少见。

接受ICIs治疗的患者出现irAE的具体病理生理学机制尚未明确,可能与免疫检查点维持免疫稳态有关。irAE的发生与免疫特异性的炎症反应有关,特别是CD8+ T细胞激活介导的炎症反应,其他类型的炎症细胞(如Th17)也可能参与其中。临床研究报道,受损皮肤和内脏的免疫组化显示CD4+ 和CD8+ T细胞浸润,并且高度激活的效应细胞与irAE的发生有相关性。
CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂作用机制不同,导致的毒性谱也不同,CTLA-4在免疫反应的早期减弱T细胞反应,而PD-1对T细胞的抑制作用发生于外周组织,出现时间较晚。CTLA-4抑制剂在多个瘤种中不良反应高于PD-1/PD-L1抑制剂,PD-1和PD-L1抑制剂的不良反应发生率则较相似。阻断CTLA-4通路的irAE通常为多系统多器官,而阻断PD-1通路的irAE多为器官特异性;免疫联合治疗的irAE发生率更高、出现时间更早、缓解时间更长。
irAE的管理
目前irAE的相关处理原则已有ESMO指南、SITC共识等。今年2月《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表了《ASCO免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件管理》,同时NCCN也同步发表了irAE的指南。
irAEs可以影响到几乎所有的器官,如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结、眼、胰腺和内分泌系统等。irAEs整体发生率低于化疗,3~4级irAEs发生率为7%-13%,总体耐受性良好。由于irAE涉及多个器官,如果患者出现irAE,鼓励与相应疾病的亚专科专家密切探讨。复杂案例或多系统irAE的管理,可能需要转诊至三级医疗中心。

irAE的总体处理原则和irAE级别有关,而与受累器官无关。总体来说,1级毒性可以在密切监测下继续使用ICIs,除外某些神经、血液和心脏毒性。2级毒性需暂停ICIs,直至症状和/或实验室指标恢复至1级或更低,可以酌情考虑使用糖皮质激素。3级毒性需暂停ICIs,并同时开始高剂量糖皮质激素治疗。4级毒性需要永久停止使用ICIs,除外激素替代可以控制的内分泌疾病。

从指南推荐可以看出,糖皮质激素是大部分irAE治疗的主要手段,特别是在需要使用时早期给予激素治疗。为了防止irAE的反复,激素减量需缓慢进行,一般需>4周,有时会持续6~8周时间。目前证据表明,使用糖皮质激素处理irAE,并不会降低ICIs抗肿瘤的治疗效果。但不推荐使用激素预防恶心和呕吐,因为预防性给予激素可能会影响免疫治疗的疗效。

当激素无效时,可以考虑使用其它免疫抑制剂,如抗TNF-α抗体英夫利昔单抗(infliximab)。英夫利昔单抗常用于治疗克隆恩病和溃疡性结肠炎,也用于治疗中重度ICIs相关的结肠炎。考虑到激素的长期免疫抑制作用,以及英夫利昔单抗的快速起效时间,是否可以早期使用英夫利昔单抗以减少激素用量,值得进一步探索。
IrAE发生的时间和累及器官有关,一般在给药后几周至几月内发生,但实际上是irAE可发生于接受ICIs治疗的任何时间,甚至是延迟到ICIs治疗结束后。比如皮疹发生最早,在治疗之后2-4周会发生;腹泻稍晚一点,发生于4-6周;而肝脏毒性和垂体炎则在免疫治疗开始后6-8周开始出现,且持续时间较长,尤其是垂体炎,表现为持续的不良反应,可能需要比较强的治疗干预手段。部分器官特异性的irAE处理和总体原则稍有区别,如甲状腺功能减退症和其它内分泌irAE可以用激素补充治疗,而不需要糖皮质激素治疗。

irAE的特殊人群
免疫抑制剂治疗irAE存在机会感染风险,如烟曲霉菌肺炎、巨细胞病毒性(CMV)肝炎和卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)等。对于长期使用高剂量激素的患者,需要使用复方磺胺甲恶唑、阿托伐醌或潘他米丁预防PCP的发生。对于具有irAE风险加重的患者(如患自身免疫性疾病的患者),使用ICIs治疗时须谨慎,但是并不影响疗效。临床实际应用上,对这类患者是否可接受ICIs治疗,主要取决于肿瘤是否危及生命,以及在临床医生的指导下权衡治疗的利弊。

早期的临床研究将HBV、HCV的患者均排除在外,但是已经有一些研究认为,这类患者甚至包括HCV患者也是可以考虑使用ICIs。对于造血干细胞移植和器官移植的患者,使用免疫检查点治疗可能引发排斥反应的研究也有一些报道,但是目前结论尚不明确。
此外,高龄并非使用免疫调控点抑制剂的限制因素,因为免疫检查点治疗的疗效与年龄无关,只是需要注意在面对高龄的患者时,患者的老年评分和活动能力可能才是需要重点关注的因素。

irAE恢复后再次接受免疫治疗的原则
尽管irAE的发生时间不同,但是大部分irAE是可逆的。irAE在不同系统的缓解时间不同,且缓解率差别很大,与预防和及时治疗有很大的相关性。irAE恢复后,是否可以再次使用ICIs是一个治疗的挑战。
影响患者再次使用ICIs的关键因素取决于末次irAE出现的程度、患者的一般状况以及是否存在其它治疗模式。
如果2级irAE的症状和/或实验室指标降至1级或以下,可以考虑再次使用ICIs;但是需要谨慎使用,特别对于出现早发irAEs的患者。不推荐剂量调整。严重irAE缓解后,患者再次接受ICIs治疗,irAE可能再次出现;而再次出现irAE时,这类ICIs应永久停用。

小结
尽管免疫检查点抑制剂的irAE整体发生率低于化疗,总体耐受性良好,且大部分是可逆的,但掌握irAE的治疗及预防对于恶性肿瘤的治疗仍具有重要意义。因此依据NCCN指南及时识别和积极干预irAE,才能有助于改善临床中出现的不良反应,最大程度保证免疫治疗的安全性。

参考文献:
1. Brahmer J et al., Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018 Feb 14. DOI: 10.1200/JCO.2017.77.6385
2. Champiat S et al., Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune Toxicities: a Collaborative Position Paper. Ann Oncol. 2016; 27: 559–574.
3. Postow M et al., Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018; 378: 158-168.
4. Khoja L et al., Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Ann Oncol. 2017; 28: 2377-2385.

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苏春霞
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