同济大学附属上海市肺科医院胸外科  谢冬

恶性胸膜间皮瘤(Malignant pleural mesothelioma, MPM)起源于胸膜间皮细胞, 是一种较少见的高侵袭性肿瘤，预后较差，其发病多与石棉暴露史有关。

一、恶性胸膜间皮瘤的发病因素是什么？

石棉是MPM的首要致病因素，从石棉暴露到发病，潜伏期约为30～50年，80%的患者具有职业暴露史。猿病毒(SV-40)是MPM的另一个重要致病因素，体外试验和动物模型均表明人间皮瘤细胞对SV-40高度敏感，并且多表达该病毒序列13、14。此外，BAP1基因多态性以及体细胞突变也与MPM的发病相关。

二、如何早期诊断胸膜间皮瘤？

1.分子诊断和早期诊断

间皮素mesothelin是是目前最有效的MPM血清生物标志物，其诊断MPM的特异性为95％，敏感性为32％（只有30%的患者间皮素会升高，如果发现间皮素升高，诊断为间皮瘤的准确性为95%）。间皮素值的变化还可用于评估MPM治疗反应和预后。间皮素（化疗前）大于5 nmol/L是显著负性预后指标。化疗后间皮素降低的患者预后显著优于升高者（19个月对比 5个月，P<0.001）。

细胞或病理学检查包括穿刺活检与开胸或胸腔镜下活检。CT引导下穿刺诊断符合率约60-85%。但细胞学检查在恶性胸膜疾病鉴别诊断时仍有较大局限,确诊常需进一步做免疫组化,故需较多标本。胸腔镜活检由于微创且能直观反映胸膜病变范围、获取足够标本,有利于诊断和分期,因此是MPM诊断和鉴别诊断最佳方法。

以下是典型恶性胸膜间皮瘤的CT表现

三、胸膜间皮瘤的分型、分期与预后

MPM的病理组织类型：(1)上皮型是最常见的组织学类型，由多角形、卵圆形或者立方形细胞组成，常伴胸腔积液，预后较好。(2)肉瘤型由梭形细胞构成，排列成束状或杂乱分布，通常形成纤维肉瘤样或所谓恶性纤维组织细胞瘤样外观，通常不伴有胸腔积液，预后最差。(3)混合型指同一肿瘤中具有上皮样和肉瘤样结构，其中每种类型至少占肿瘤的10％。

SEER统计，近30余年来，MPM的生存期改善有限，确诊后中位生存期为7-17个月，5年生存率仅为9%。上皮亚型预后较好，肉瘤亚型预后较差，其他提示预后不良的因素包括：ECOG评分低，男性，年龄大于75岁等。Cao等回顾分析，发现组织亚型、淋巴结状态以及手术切除的彻底性是MPM最重要的预后因素[2]。

三、外科治疗进展

1.术式分类

MPM主要手术治疗目标包括：缓解呼吸困难，控制胸腔积液，降低瘤负荷，根治性切除手术达到彻底治愈疾病。术前根据手术目标，选择手术方案。MPM的外科治疗主要分为诊断性手术、姑息减症手术(胸腔引流和胸膜固定术)以及减瘤根治手术(胸膜切除术／胸膜剥脱术和胸膜外肺切除术)。

2011年间皮瘤分期委员会统一定义MPM术式名称[3]：

1）EPP: 完整切除壁层胸膜、脏层胸膜、同侧的全肺、心包以及膈肌。如果心包或膈肌没有受累征象，则可予以保留。

2）扩大的胸膜剥脱术（Extended P/D）:脏层和壁层胸膜切除，切除所有肉眼可见的肿瘤组织，并切除膈肌和/或心包。

3）胸膜剥脱术（P/D）: 壁层和脏层胸膜剥脱，切除所有肉眼可见的肿瘤组织，不合并心包或膈肌切除。

4）部分P/D: 为诊断或姑息性治疗的目的，部分切除脏层胸膜或壁层胸膜，仍有肉眼肿瘤残留。

2.手术指征与患者选择

EPP手术仅适用于有较好Ps评分、无其他并发症、Ⅱ～Ⅲ期、上皮型，无纵隔淋巴结转移患者。高危风险患者，如肉瘤型或混合型病理分型，不推荐接受EPP手术。对于可手术的早期患者(I期、无N2淋巴结转移)，首选P/D手术； P/D手术也适用于不能接受EPP手术的晚期MPM患者。建议患者接受EPP或P/D手术之前行纵隔淋巴结活检。NCCN指南小组不推荐Ⅳ期或肉瘤型患者接受手术治疗，建议行化疗[4]。除非需进行某些临床试验，否则N2患者不推荐行手术治疗。

3.手术方法

根治性治疗包括：扩大胸膜肺切除术（EPP）和胸膜部分切除术，局部晚期胸膜间皮瘤病灶能通过EPP被完全切除，即切除患侧全肺和脏、壁层胸膜，同时切除任何受累的心包膜和隔膜，缺失的部分可用人工合成材料修补重建。原先胸膜活检和引流胸水的位置也应被切除，以防存在肿瘤种植转移。手术中需清扫脏、壁层胸膜淋巴结进行准确的术后病理分期。早期、肺脏和周围组织未受侵的病人多行胸膜部分切除术。

胸膜全肺切除术，完整切除壁层胸膜、脏层胸膜、同侧的全肺、心包以及膈肌。如果心包或膈肌没有受累征象，则可予以保留。术中剥离膈肌时需特别注意腹膜的完整性，避免腹腔种植播散。心包的切除范围上方应超越大血管水平，下方应达到膈肌中心腱水平。膈肌缺损与心包缺损通常以人工材料（如聚四氟乙烯补片）加以修补。对于年轻或儿童病人，为避免因身体成长而导致补片破损或因此引起的胸壁畸形和限制性肺部疾病，可利用带血管蒂的背阔肌肌瓣或阔筋膜行膈肌的一期或二期修补。术中彻底减灭肿瘤细胞，可以显著减低局部复发率，但手术创伤大，近年来，EPP围手术期死亡率下降至5%以下，围术期并发症率约为50%，EPP的无病生存期相对于P/D显著延长。

胸膜切除剥脱术手术径路与EPP一致，壁层胸膜剥脱后，钝、锐性结合剥离脏层胸膜，根据手术难易程度可以选择切除膈肌或剥离膈肌表面胸膜，尽可能剥脱叶间裂、后肋膈沟以及膈肌中心腱部位的胸膜。术后负压吸引促进肺复张，尽量缩短肺漏气时间。

4. EPP与P/D手术选择

EPP与P/D手术孰优孰劣，尚存争议：EPP的围术期病死率从33%下降到目前的小于5%，但其并发症率仍高于50%[5-8]。EPP手术的优点包括对肿瘤组织的切除彻底性以及能提高术后辅助放疗的剂量，较P/D手术局部控制率高。P/D手术的优点在于能减少术后相关病死率及并发症。Flores等[7]统计663例手术病例，发现P/D的生存率优于EPP，并发症率远小于EPP，但其研究可能存在选择性偏倚，P/D组早期患者比例较高。Treasure等开展MARS试验，分为EPP手术组与非EPP组(化疗组)，结果发现严重副反应EPP组高于非EPP组，EPP术后局部复发率0～37％，即使联合多学科治疗，EPP手术亦未能提高术后生存率，故不提倡MPM患者行EPP手术治疗。一些Ⅱ期临床研究结果指出，根治性外科手术如EPP术联合新辅助化疗与辅助半侧胸廓放疗有助于提高患者的局控率和延长疾病控制时间，但仍不能遏制远处转移的发生，因此只适用于少部分的选择人群，如较好的状态评分、上皮型或早期患者。

四、辅助治疗进展

1.放化疗进展

目前培美曲塞联合铂类药物（顺铂）治疗是MPM最有效的化疗方案。MPM的一线化疗的标准是顺铂或卡铂与培美曲塞的联合。双药新辅助化疗序贯手术切除，联合或不联合放疗可以取得中位生存期为23-29个月的疗效[9]。其他可以选择的药物包括：吉西他滨，长春瑞宾，紫杉烷类，蒽环类药物。

2.靶向治疗

靶向治疗MPM地位尚不明确，目前这些治疗方案还处于临床研究阶段，正在研究的抗血管生成药物包括贝伐单抗、沙利度胺、BAY43-9006和PTK787，其他特异性阻断间皮瘤传导通路的药物包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（suberoylanilide hydroxamic acid）、蛋白体抑制剂硼替佐米（bortezomib）、标记毒素的抗间皮素单克隆抗体、Vorinostat、依维莫司（everolimus，RAD001）及temsirolimus等新药均已经开始进行临床试验。

临床前资料提示表皮生长因子受体（EGFR）以及血小板衍生生长因子（PDGF）在胸膜间皮瘤中有重要作用，体外实验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和PDGF受体酪氨酸激酶选择性抑制剂（伊马替尼）可抑制间皮瘤，但Ⅱ期临床试验提示二者疗效甚微。

3.免疫治疗

动物研究及临床试验均提示MPM对免疫治疗敏感。干扰素α、胸腔白介素-2和瘤内粒细胞-巨核细胞集落刺激因子的试验显示对肿瘤有一定效果。但是尚无临床证据支持这些药物在临床实践的常规应用（处于临床前研究，动物实验为主）。

4. 放疗

手术后预防性放疗因为照射野较广泛，剂量有限，及无特定靶区，疗效有限。

五、围术期局部辅助治疗进展

MPM术后同侧胸膜复发率高达35%，多种局部治疗用与手术结合，以提高局部控制率，包括术中高温化疗、术中光动力治疗、术后调强放疗等。

1.术中辅助光动力治疗

光动力治疗是光线作用于光敏药物产生活性氧诱导细胞坏死，在MPM中可达到减瘤的目的。与EPP结合，可使疾病局部控制率达50%，但该治疗的毒性反应限制其推广。手术切除肉眼可见的肿瘤，而PDT作为术中辅助治疗清除残留的镜下肿瘤[10]。高氧合作用是一种增强PDT细胞毒性的有效方法，在高压氧法（HBO）呼吸下进行胸膜腔内肿瘤PDT治疗应能提高疗效（目前这种方法，国内暂时没有开展）。

 2.术中高温化疗

MPM术后局部胸膜腔复发率高，而远处复发率偏低，Sugar baker等开展术中高温化疗以提高局部控制率。Sugar baker等对MPM患者施行EPP或胸膜切除/剥脱，术中高热胸腔顺铂冲洗，同时应用硫代硫酸钠保护肾脏，提高顺铂的最大耐受量至225mg/M2。其研究发现，高剂量顺铂高温灌注远期疗效优于低剂量组：高剂量顺铂组（175mg－250mg/M2），中位生存期为18个月；低剂量顺铂组（ 50-150mg/M2），中位生存期为6个月。这种方法主要是能提高疾病的局部控制率，可以控制恶性胸腔积液。

六、总结

MPM发病率呈上升趋势，预后差，在国内认知程度较低，尚无成熟的多学科治疗模式。目前，各种治疗方法均具有其局限性，如手术创伤大，难以彻底清除病灶；放疗受限于肿瘤体积大，很难达到根治量；化疗有效率不高；靶向治疗地位仍未确认。我们期待将来开展多中心的随机对照临床研究，建立更有效的多学科治疗模式，进一步明确手术指征，建立有效的病理分期，分子分期，以及开展新型辅助治疗，为患者提供更有效的治疗方式。

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