在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上，发表了pembrolizumab 联合全反式维甲酸(ATRA)治疗晚期初治黑色素瘤的Ib/II期研究结果。虽然一些晚期黑色素瘤患者经抗PD-1治疗效果极佳，但大多数患者没效。即便与其他免疫检查点抑制剂(ICIS)联合使用，大多数患者也会出现原发性耐药或获得性耐药。在接受抗PD-1治疗的患者和不接受抗PD-1治疗的患者之间，结果的差异凸显了针对耐药机制的必要性。这项研究的作者提出ATRA作为一种可能的治疗方法，通过靶向免疫抑制的髓源性抑制细胞(MDSCs)来增强抗PD-1的疗效。在多条不连续的通路中，MDSCs与有效的抗肿瘤免疫功能受损有关。这项研究初步表明，pembrolizumab联合全反式维甲酸是安全的，3-4级不良事件的发生率很低，而且联合治疗有惊人的高应答率，尽管患者样本量偏少。外周血检查显示，经全反式维甲酸治疗后，循环中MDSCs减少，而HLA-DR+髓系细胞增加。

MDSCs是一组具有可塑性的、多样化的以未成熟为主的髓系细胞。MDSC是由病理刺激触发的，以提供固有的宿主防御；然而，在慢性炎性刺激下，如晚期癌症一样，MDSC的产生可能作为一种保护机制来抵抗炎症介导的组织损伤。MDSCs水平与晚期癌症患者的肿瘤负荷和治疗反应相关。与成熟的髓系细胞不同，MDSCs的吞噬能力较低，而是对效应性T细胞功能产生广泛的抑制作用。MDSC免疫抑制的具体机制包括免疫检查点的表达，清除T细胞功能的关键代谢物，产生对T细胞有毒性的活性氧，以及分泌可溶性免疫抑制细胞因子。然而，全反式维甲酸改变MDSCs的分化状态，将其转化为免疫抑制较少、更成熟的髓系细胞。

ATRA隶属于维甲酸家族，最为人所知的可能是在治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)中的基础作用。这是染色体易位的一种疾病，产生PML-RARα融合蛋白，反过来又阻止了早幼粒细胞的髓系分化。全反式维甲酸能够诱导这种癌蛋白的降解，从而使APL细胞正常成熟。绝大多数APL患者能完全缓解。虽然经常观察到ATRA通过诱导成熟来减少癌症患者的MDSCs，但ATRA对MDSCs发挥作用的其他机制尚不清楚。虽然ATRA单药不可能如APL相似的抗肿瘤效果，但之前的研究表明，可能与更有效的ICI（如pembrolizumab）起协同作用。

这项研究表明，ATRA联合pembrolizumab耐受性和疗效均良好，同时循环中的MDSCs减少。71%的患者获得客观缓解，50%的患者达到完全缓解。有缓解的患者外周血中MDSCs显著降低。

确定肿瘤内全反式维甲酸联合pembrolizumab的免疫反应也有助于筛选优势人群。由于MDSC抑制抗肿瘤免疫，从MDSC耗竭中获益最多的患者可能是那些非T细胞炎性型或“冷”肿瘤的患者。如果ATRA能从根本上克服肿瘤微环境中MDSCs的负面免疫效应，会使这些患者从抗PD-1治疗中获益。相反，那些T细胞炎症型肿瘤的患者可能应用全反式维甲酸获益不大。可以根据肿瘤表型筛选适合全反式维甲酸联合pembrolizumab治疗的患者。同样，这一联合策略可外推到其他肿瘤中，例如针对肺癌MDSCs介导的抗PD-1疗法的耐药问题，以及全反式维甲酸是否可以联合其他ICI。

总之，这是一项非常重要的研究，证明了pembrolizumab联合全反式维甲酸的合理性，期待着进一步探索。

参考资料：DOI：10.1158/1078-0432.CCR-22-3652