原创 遗传性球形细胞增多症
2020年08月13日 【健康号】 李洪强     阅读 9793

遗传性球形细胞增多症(HS)是红细胞膜有先天缺陷的一种溶血性贫血,主要表现为贫血、黄疸、脾肿大,诊断依据是血液中球形红细胞增多。这种病的遗传方式是男女都可发病,每代都会有发病者,也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大,多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病,一般病情较重。中国医学科学院血液病医院血液内科李洪强

  
简介
  遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosis,HS)是红细胞膜有先天性缺陷的一种溶血性贫血。其临床特点为贫血、黄疸、脾肿大、血液中球形红细胞增多,病程呈慢性贫血经过并伴有反复急性发作的溶血。此病世界各地均有发现,发病率为20~30/10万人。此病在我国并不罕见,我国文献中已报告数百例,北京儿童医院自建院至1990年收治HS170例,实际发病数当不止此数。

遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症,也称作先天性溶血性黄疸,是一种由于红细胞膜缺陷引起的贫血病。正常情况时,红细胞的外形为中间薄、周边厚的扁形细胞,外形有点像圆盘子。而患有遗传性球形细胞增多症时,红细胞就变成圆球形。这种球形的红细胞,体积变大、变形能力差,当血液进入到脾脏时,红细胞就不能很好的通过细小的血管,结果很多红细胞滞留在脾脏,并被破坏,结果就引起溶血、贫血。
 
病因病理
红细胞的形态异常
  遗传性球形细胞增多症(HS)时,红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形,即细胞的直径比正常细胞小,面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低,在脾窦中不易通过,

遗传性球形细胞增多症

结果在脾内被破坏。有些研究显示,骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的,但红细胞从骨髓中释放出来后,在电子显微镜观察下,变成口形-球形细胞,只有约5%的细胞是真正的球形细胞。
红细胞膜化学成分的改变
  球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础,可是HS细胞膜缺陷的分子化学至今尚未阐明。研究表明,HS细胞总的脂质是减少的,但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常;HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。

遗传性球形细胞增多症

红细胞代谢功能的改变
  正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍,它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜,进入细胞内。随着Na+的透入,水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵(Na-K-ATP酶)不断地将透入的Na+和水排出细胞外,以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷,Na+透入细胞的速度加快,进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定,钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷(ATP)供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此,细胞内葡萄糖的酵解过程加速,细胞葡萄糖的消耗加 速,乳酸的产生也增加。已有研究表明,HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%~30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身,而红细胞内葡萄糖的来源是有限的,不能满足细胞高代谢大量消耗的需求,终于因葡萄糖匮乏,导致ATP的产生减少,Na+和水的排出困难而滞留,胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时,在脾窦被留阻、破坏。

遗传性球形细胞增多症

在体外,这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内,细胞内葡萄糖逐渐被消耗完,ATP含量降低,结果红细胞失去了控制容量的能力;在24小时内,进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+,结果水进入细胞内增多,渗透压增高,红细胞体积增大,渗透脆性增高。体外培育到24~48小时后,膜控制阳离子的通透性完全丧失,红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡,K+丧失显著,磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失,结果细胞容量减少,最后血红蛋白也能逸出红细胞,这时“自溶血”现象就发生了。
脾脏破坏球形细胞的作用
  有关研究表明,HS细胞的缺陷在红细胞本身,被破坏的场所主要是脾脏,而脾脏的功能是正常的。

遗传性球形细胞增多症

在脾脏的微循环中,HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm,而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高,能顺利通过,而HS细胞是球形的,变形性能很差,当进入只有3μm的微循环时,很不容易通过,被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中,葡萄糖的供应减少,氧张力和pH均较低,使细胞变得加僵硬,终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦,但却因此丧失了部分胞膜,使细胞膜的面积进一步减少,细胞更趋球形,在以后再度流经脾脏时,更容易遭到破坏。
 
临床表现
  本症大部分为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种:①轻型多见于儿童,约占全部病例

遗传性球形细胞增多症

的1/4,由于骨髓代偿功能好,可无或仅有轻度贫血及脾肿大;②中间型约占全部病例2/3,多成年发病,有轻及中度贫血及脾肿大;③重型仅少数患者,贫血严重,常依赖输血,生长迟缓,面部骨结构改变类似海洋性贫血,偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾,频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发,患者寒战、高热,恶心呕吐,急剧贫血,持续几天或甚至1~2周。本症患者较多见(约有50%)的并发症是由于胆红素排泄过多,在胆道内沉淀而产生胆石症,其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡,常迁延不愈,但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。
 
化验检查
  除非有急性发作,贫血一般不重,但危象时血红蛋白可低至3g/dl左右。部分红细胞(20%~

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30%)直径较小,但比正常厚,在涂片中显得小而染色深,所以MCV轻度减少,MCHC增多。网织红细胞经常在5%~20%之间,而在急性溶血发作后可高达0~70%,血中伴有少数幼红细胞。在低渗盐液中红细胞的渗透性脆性,随球形红细胞的增多而增强。脆性试验的曲线形态不一。当有相当数量的红细胞呈球形时,大部分曲线移向正常曲线之右。如球形细胞不多,脆性试验曲线仍可在正常范围,但其尾端则在较高浓度的盐水中。将患者红细胞孵育24小时后,再进行脆性试验,即使极轻度患者,也可显示渗透性脆性增加(图20-8)。自体溶血试验阳性,待加葡萄糖后可予纠正。骨髓多呈正常幼红细胞增生象。血清总胆红素在17.1~68.4μmol/L。当再生障碍危象发生时;红细胞数急剧下降,但网织红细胞反而消失。血清总胆红素不一定增加而反减少。骨髓内幼红细胞生成不良或甚至成熟停顿。少数病例可伴有白细胞及血小板减少。
 
诊断和鉴别
  遗传性球形细胞增多症是红细胞膜缺陷性溶血性贫血。本病红细胞破坏的决定因素是:红细胞内在缺陷和脾脏成为加重红细胞破坏的场所。临床上以贫血、间歇性黄疸和不同程度的脾肿大为特征。 1、血象呈正细胞正色素性贫血。球形红细胞明显增多是其主要特征。网织红细胞增高,但危象时减低。白细胞正常或稍增高,中性粒细胞可增多,可见核左移。
 
  2、骨髓象呈幼红细胞增生象。可见小球形成熟红细胞增多,红细胞大小不均。扫描电镜检查可见红细胞大小不等,多数红细胞表面不光滑,常有微凸起,盘形红细胞凹陷变浅。
 
  3、其他:红细胞渗透腑性试验可见脆性增高,温孵育后渗透脆性试验也见其渗透试验增强,自身溶血试验阳性
 
治疗
  治疗遗传性球形细胞增多症的主要方法是脾切除。 脾切除是使贫血发生完全和持久缓解的最有效疗法。脾切除后,虽然红细胞膜的缺陷和球形细胞增多均依然存在,渗透脆性也仍不正常,但过度溶血停止,红细胞的生存时间接近正常,因之贫血消失。凡诊断明确的病例,除有手术禁忌症之外,都宜作脾切除手术。手术后贫血复发者极罕见。手术时间最好在7岁以后,但如果贫血特别严重,需要经常输血,并影响儿童发育者,可以考虑提前作手术。
 
  脾切除手术之前,应先作胆囊造影,了解胆囊中有无胆结石。脾切除手术时,再仔细探查胆囊。如发现结石,可同时作适当的外科处理。如果没发现胆结石,则不必作胆囊切除。

遗传性球形细胞增多症

未作脾切除的病人发生溶血危象时,主要采取输血和治疗诱发溶血的感染。骨髓再生障碍危象的发生与感染也有关,其治疗也是输血和控制感染。病情好转后,也应作脾切除手术。骨髓中如出现巨幼细胞,可每日口服叶酸5~10毫克。
 
  1、脾切除它能减轻绝大多数HS的贫血,使网织红细胞接近正常(降至1%~3%)对于多数重型HS,虽然不能完全缓解,但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退,血红蛋白增高;红细胞寿命延长,但不能完全恢复正常;外周血小球形红细胞形态和数量无变化MCV可降低,MCHC仍然增高;白细胞和血小板增多。
 
  HS患者脾切除后虽能取得显著疗效,但脾切除也可产生许多并发症,部分患者则死于脾切除后感染肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗30例(3.52%)发生败血症,其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者,但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率:暴发性败血症的年发生率为0.2%~0.5%,其中年死亡率为0.1%;其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、炎腹膜、炎菌血症等的年发生率为4.5%,显著高于普通人群,感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜索不清。可能与手术后血小板增高有关。
 
  注意应严格掌握脾切指征尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡劢的HS脾切指征为:①Hb≤80g/L火罐网网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80~110g/L健,网织红细胞为8%~10%,具有以下一种情况者应考虑切脾:A.贫血影响生活质量或体能活动;B.贫血影响重要脏器的功能;C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制:主张10岁以后手术,对于重型HS劢,手术时机也尽可能延迟至5岁以上,尽量避免在2~3岁以下手术;对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者,应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。
 
  脾切除失败的原因为:①存在副脾;②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔,形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效数年(甚至10余年)后再出现溶血;③特殊的重型HS;④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。
 
  对于所有脾切除患者,都应给予肺炎球菌三联疫苗,最好应在手术前数周给予,尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿,疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗,重点预防肺炎球菌性败血症,可应用口服青霉素(7岁以下儿童剂量为125mg2次/d口服;7岁以上儿童和成人剂量为250mg2次/d口服),术后应持续使用2~5年。然而,鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等,故对预防性抗生素治疗仍有争议应视具体情况而选定最佳方案。
 
  2、补充叶酸1mg/d口服。溶血严重者应给予输血。
 
检查方案
实验检查
  1、一般检查贫血程度大多为中等度,但发生危象时,血红蛋白可以降得很低,而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现,在血片中这种细胞直径较小,圆形,染色比正常细胞深,缺乏中心浅染区。红细胞平均体积(MCV)正常或稍低,平均血红蛋白(MCH)正常,平均血红蛋白浓度(MCHC)增高至34%~40%。网织红细胞计数常增高,大多在5%~20%间,即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时,血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。
 
  2、特殊试验渗透脆性试验:这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高,比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞,使细胞肿胀,最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%~0.50%浓度的氯化钠。HS(及其他有球形细胞的溶血性贫血)在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。
 
  温育渗透脆性试验:如果将血液在37℃无菌温育24小时,红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速,葡萄糖和ATP的消耗加速,所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显,HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常,但经过温育,就可检出。
 
  自溶血试验(Ⅰ型):将红细胞置于本人的血浆或血清中,经37℃温育后,红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验(Ⅰ型),对HS的诊断也有一定价值。
 
  其方法是:在血浆或血清中先加或不加葡萄糖,然后加入红细胞作37℃温育48小时,观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血<0.6%,而hs的红细胞溶血一般也可减少至3%~6%,不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血一般<4%,而hs患者的红细胞溶血增至10%~30%。
 
  3、其他检查在黄疸发作时,血清间接胆红素增多,但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性。红细胞的生存时间明显缩短,T1/2(51Cr)一般为4~8天,脾区表面的放射性增高,表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多,其中以中、晚幼红细胞居多,可占所有有核细胞的25%~60%,有丝分裂象多见,可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时,红系细胞显著减少,同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。
辅助检查
  1、分子生物学技术的应用 应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如,采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性,用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点。
 
  2、其他 血清胆红素增高以间接胆红素增高为主,多数在(27.4±18.8)μmol/L。血清结合珠蛋白下降,乳酸脱氢酶增高。Coombs试验阴性骨髓象红系细胞增生,有核红细胞高达25%~60%。血清叶酸水平一般降低。
 
  3、根据病情、临床表现症状体征选择做B超、心电图、X线等检查。
 
遗传性球形细胞增多症有两种遗传方式
  1、常染色体显性遗传,有8号染色体短臂缺失,常见,切除脾治疗有效。
 
  2、常染色体隐性遗传,是近年发现的一种少见类型,切脾只部分有效,国内各地均有这种病例出现。
 
  发病机制患者红细胞膜骨架蛋白如血影蛋白、锚连膜蛋白、带Ⅲ蛋白等有异常,膜的被动性钠盐流入的通透性增加,水随钠盐而进入细胞内,使凹盘形细胞表面积减少,逐渐变小而厚,接近于球形。为了保持细胞内外钠盐浓度的正常比例,就需要产生更多的三磷酸腺苷(ATP),以加速钠的排出和钾的摄入。所以球形细胞的糖酵解率往往较正常红细胞增加20%~30%,以补偿大量ATP的消耗。ATP的相对缺乏使膜上钙-活性ATP酶受到抑制,钙容易沉积在膜上。胞膜中肌动凝蛋白(actomyosin)由溶胶变为凝胶,因而红细胞膜变僵硬,丧失柔韧性。球形细胞的直径虽然小于6μ左右,但由于细胞膜变形性和柔韧性减退而被阻留在脾索内,不能通过内皮细胞间空隙(直径仅为3μ左右)进入脾窦。大量红细胞在脾索内滞留过程中,ATP及葡萄糖进一步消耗,代谢缺陷更形加剧,终至破坏而溶解。
 
临床表现
  本症大部分为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种:
 
  ①轻型多见于儿童,约占全部病例的1/4,由于骨髓代偿功能好,可无或仅有轻度贫血及脾肿大;
 
  ②中间型约占全部病例2/3,多成年发病,有轻及中度贫血及脾肿大;
 
  ③重型仅少数患者,贫血严重,常依赖输血,生长迟缓,面部骨结构改变类似海洋性贫血,偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾,频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发,患者寒战、高热,恶心呕吐,急剧贫血,网织红细胞减少,持续几天或甚至1~2周。本症患者较多见(约有50%)的并发症是由于胆红素排泄过多,在胆道内沉淀而产生胆石症,其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡,常迁延不愈,但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。

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李洪强
副主任医师/讲师
中国医学科学院血液病...
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各类血液病的诊断与治疗,尤其擅长各类出凝血疾病。凝血异常、血友病、免疫性血小板减少症,再生... 更多
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