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在肺腺癌里,EGFR的突变频率非常高,EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中,EGFR 19外显子缺失和EGFR L858R点突变占据NSCLC中所有EGFR突变类型的85%-90%,这两种突变被称为常见突变,其他的突变被称为罕见突变。需要注意的是EGFR基因既有药物敏感突变,同时又有耐药位点。
不同的突变类型应区别对待:EGFR 19外显子缺失和21外显子中的L858R点突变,可以考虑使用第一代EGFR-TKIs,也就是吉非替尼、厄罗替尼和埃克替尼;;EGFR-G719X、EGFR-L861X和S768I等罕见突变对阿法替尼疗效较好;还有约4%的EGFR突变是外显子20插入,这些突变对EGFR-TKI的应答比较差。
三代EGFR-TKIs最终都不可避免的会出现耐药。一般而言,EGFR基因的第一代靶向药物耐药的主要原因是产生了T790M突变,该突变概率在60%左右,一般针对该突变位点可以使用已经上市的第三代EGFR-TKI——奥希替尼;当然并不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变,其他的耐药原因无外乎以下几种:HER2扩增占8% HER2扩增+ T790M突变占4% MET扩增+ T790M突变占3% 单纯MET扩增占3% 小细胞转化+ T790M突变占2% 小细胞转化+ MET扩增占1% 单纯小细胞转化占1% 突变类型未知占18%。
对于如何解决EGFR耐药的问题,应该是对症下药,问题的关键还是首先找出耐药原因,有针对性的使用治疗措施,主要应对策略见下图:
总而言之,在一代靶向药物发生耐药后,无需惊慌失措,要积极寻求医生的帮助,尽力寻找耐药原因,制定个体化的治疗策略!
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