1、非小细胞肺癌一线化疗作用的回顾

化疗作为一种细胞毒药物对肺癌的治疗由来已久，但是确定其治疗非小细胞肺癌的地位是在1995年英国医学杂志报道了包括52个随机试验的9387例晚期非小细胞肺癌的资料的Meta分析后确定的。分析发现，化疗与最佳支持治疗相比明显延长了晚期非小细胞肺癌的生存，这种延长只在以顺铂为基础的联合方案中才得以体现。随着第三代新药长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲赛的相继出现，不管是治疗的疗效还是毒副反应的下降都明显优于一二代药，故此，第三代新药和铂类药二联化疗方案成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗。以后的多个大型III期随机研究发现不同的三代新药和铂类药联合化疗比较，疗效和总生存均无明显差异，中位生存多为8-10个月，1年生存率为35-40%。化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗进入了一个平台期。

2007年世界肺癌大会上Scagliotti报道了迄今为止最大样本量的III期随机对照试验，在1725例晚期非小细胞肺癌病人中比较培美曲赛＋顺铂和吉西他滨＋顺铂的疗效。该试验是第一个预设不同组织学类型分析的III期研究。在总体疗效一致的情况下，在非鳞癌中，培美曲赛＋顺铂疗效明显好于吉西他滨＋顺铂，而在鳞癌中，吉西他滨＋顺铂疗效明显好于培美曲赛＋顺铂，证实了不同组织学类型的非小细胞肺癌对不同药物疗效上的差异。基础研究显示这种疗效的差异和肿瘤组织的胸甘酸合成酶TS的表达有关，TS表达低则疗效好，反之则相反。之后还有很多研究，证实了非小细胞肺癌是一种病病，而不是一个病，同病要异治。美国E4599和中国BEYOND研究证实，A+化疗显著改善了化疗的PFS和OS。E4599，PFS，6.2 vs 4.5月，HR=0.66,p<0.001；OS，12.3 vs 10.3月，HR 0.79,p=0.003。Beyond，PFS，9.2 vs 6.5月，HR 0.40，p<0.001；OS，24.3 vs 17.7月，HR 0.68，p=0.0154。

2、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的崛起

靶向治疗对于晚期非小细胞肺癌的研究始于本世纪初，最具曙光的两个试验是：吉非替尼和安慰剂对照的ISEL试验；厄洛替尼和安慰剂对照的BR-21试验，这两项试验结果发现在亚洲人、女性、不吸烟、腺癌的人群中疗效明显高于其他人群。IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的III期临床试验，该研究的重要性在于在对该试验分子标志物的回顾性分析，结果显示，在EGFR突变阳性的肺癌患者中接受吉非替尼治疗的中位PFS为9.5个月，显著优于化疗组的6.3个月；而在EGFR野生型患者中，吉非替尼明显差于化疗（1.5个月与5,5个月，HR＝2,85,P<0.001），该项研究首次提出了EGFR突变状态是肺腺癌患者对TKIs疗效的预测因子，奠定了肺癌靶向治疗要做基因检测的基石。之后进一步研究迅速拨开迷雾见真容，发现在东方人、女性、腺癌、不吸烟的病人中，EGFR突变率明显高于其他人群，而90以上的突变为EGFR基因19外显子缺失性突变和21外显子的点突变，而这两处的突变正好是TKI疗效预测的关键突变。再之后，基因检测作为一个新兴医疗产业迅速崛起，临床医生在确定是不是肺癌以后，还要确定是鳞癌还是非鳞癌？在确定是非鳞癌以后，还要做基因检测，确定有无EGFR突变或ALK的阳性表达等。

3、现有的靶向药物

3.1第一代EGFR-TKIs

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

3.2第二代EGFR-TKIs

阿法替尼（2992）、达克替尼（299804）、等

3.3第三代EGFR-TKIs

奥西替尼（AZD9291）、CO-1686、HM61713、4002、3759等。

3.4 ALK抑制剂

第一代：克唑替尼，2011年问世。

第二代：阿来替尼，2015年12月FDA批准上市，2018年8月已经在中国获批上市。

第三代：PF-06463922，Lorlatinib，

4、2018年ASCO会上我们了解到有关一线治疗的III期研究

4.1Abstract No.9004

达克替尼对比吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(ARCHER 1050研究)最终总生存分析（Dacomitinib(daco)versus gefitinib(gef)for first-line treatment of advancedNSCLC(ARCHER 1050):Final overall survival(OS)analysis.）

•ARCHER 1050 III期研究将达克替尼和吉非替尼作为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案进行比较，并报告无进展生存(PFS)2显著改善。

•ARCHER 1050 III期研究共入组452例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，无脑转移，未接受过系统治疗，PS＝0-1，随机分为试验组达克替尼45mg一日一次，对照组是非替尼250mg一日一次。

•结果：达克替尼治疗组的PFS是14.7月，较对照组PFS 9.2月延长，p<0.0001，OS 34.1月vs 26.8月，在不同种族类型、EGFR突变类型均具有生存优势。二代耐药后三代TKI治疗的中位OS达36.7月。

结论：RCHER 1050研究是第一项不同代TKI头对头比较取得OS获益的3期研究。达克替尼在PFS，OS完胜一代TKI，达克替尼可能成为EGFR突变NSCLC一线治疗的又一选择。1050研究虽未纳入CNS转移患者，二代、一代两组发生CNS转移分别为1例和11例，提示达克替尼可以减少CNS转移发生，对减少CNS转移的疗效需要针对性研究证实。

4.2 Abstract No.9005

吉非替尼单药对比吉非替尼/卡铂/培美曲塞联合治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NEJ009)

Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib,Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations(NEJ009)

该试验于2011年10月－2014年9月，纳入日本47个中心345例IIIB，IV期非鳞NSCLC，EGFR突变的患者，随机分为TKI联合治疗组吉非替尼（每天），培美曲赛＋卡铂（4-6周期，q21d），之后用吉非替尼（每天），培美曲赛（q21d），重复至疾病进展；TKI单药组用吉非替尼（每天）进展后用含铂方案化疗。

结果：TKI联合组的客观缓解率、中位无进展生存期（PFS1）显著优于TKI单药组，OS在TKI联合组52.2月，TKI单药组是38.8月。

结论：与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合铂类双药化疗获得PFS和OS显著延长，PFS可能是OS较好的替代指标

4.3 Abstract No.9006

对比贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼治疗初治的EGFR敏感突变型NSCLC的III期研究：NEJ026

（Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR‐mutations:NEJ 026）

该试验入组314例非鳞状细胞NSCLC，EGFR突变，无症状中枢神经系统转移的IIIB/IV期患者，随机分为BE联合治疗组，贝伐单抗15mg/kg q3w，＋厄洛替尼150mg qd，出现疾病进展后用铂类＋培美曲赛治疗，随后用培美曲赛维持治疗；E单药治疗组厄洛替尼150mg qd，出现疾病进展后用铂类＋培美曲赛治疗＋贝伐单抗，随后用培美曲赛＋贝伐单抗维持治疗。

结果：截止2017年9月21日PFS的中期分析，在BE联合治疗组PFS 16,9月，在E单药治疗组PFS13.3月，不论是19位点还是21L858R点突变，BE联合治疗组显著延长了PFS。

结论：NEJ026是首个报告的A+T一线治疗NSCLC的3期研究。NEJ026进一步证实了JO25567研究中A+T治疗可获得PFS的改善，提示A+T能够延缓疾病进展，延缓耐药，但PFS的获益如何转为生存最终获益，期待OS的结果。

5.4 Abstract No.9043

阿来替尼对比克唑替尼治疗初治ALK＋NSCLC全球III期研究ALEX疗效及安全性数据更新

（Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in untreated advanced ALK+NSCLC）

该试验入组了303例未接受过治疗，经IHC检测确诊的ALK＋的IIIB／IV期NSCLC患者，随机分为阿来替尼600mg一日两次和克唑替尼250mg一日两次，直至PD、无法耐受的副作用、退出研究或死亡。两组均有中枢神经系统转移的患者，入组患者具有可比性，組间均衡。

结果：PFS阿来替尼组34.8月，克唑替尼组10.9月，不论有无中枢神经系统的转移，阿来替尼都显著延长了患者的PFS。缓解持续时间阿来替尼是组33.1月，克唑替尼组是11.1月，耐受性良好。

•结论：ALEX研究数据证实，阿来替尼组研究者评估的中位PFS达到34.8个月，显著优于克唑替尼组（HR 0.43），无论基线是否存在脑转移，阿来替尼疗效均显著优于克唑替尼，阿来替尼组较克唑替尼组疾病缓解程度更高，表现在缓解持续时间更长，且缓解深度更高。

5、小结

非小细胞肺癌的一线化疗以第三代化疗药联合铂类为标准治疗方案。

分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者的治疗中取得显著疗效，一代、二代、三代TKIs如雨后春笋般不断涌现，改变了晚期非小细胞肺癌的诊断及治疗模式，EGFR突变患者，中位生存时间3-4年。ALK阳性患者，5年中位生存率50%。

2018年ASCO又展示了几个新的一线治疗的III期临床研究，挑战了前期的标准治疗，树立了新的更高的标杆，有理由相信将有更多晚期非小细胞肺癌患者长期生存成为事实。

参考文献：略