一、HPV简介

①HPV是拥有超过一百种亚型的大家族，分布在人体很多部位的皮肤和粘膜，男性和女性都有，最常见的就是口咽部、肛门和生殖道。

②HPV分为高危类型和低危类型，持续的高危病毒感染是导致宫颈鳞癌及其癌前病变最重要的致病因素。大部分口咽部肿瘤（63%）和几乎所有的肛门癌也和高危HPV的持续感染有关。

二、HPV的致病性

①WHO（世界卫生组织）认定其中13种最具致癌潜能：16，18，31，33，35，39，45，51，56，58，59和68型（俗称十三太保）。其中HPV16和HPV18导致了70%的宫颈癌，HPV45和HPV31则分别导致了5%和10%的宫颈癌。

②低危病毒是导致生殖道肛周疣的病原体，HPV6和HPV11就和90%的生殖道疣以及96%的尖锐湿疣有关，但一般不会导致癌变。

三、HPV的致病机制

四、HPV的传播方式

①HPV是通过性生活传播病原体中最常见的类型，全世界HPV感染的流行率高达10%。年轻女性感染率尤其高。

②目前已经确认的传播方式是粘膜至皮肤、粘膜至粘膜的直接接触，包括阴道、肛门和口腔的性交。

③和人类免疫缺陷病毒（HIV）等传播率较低的病原体相比，HPV的传染性很高。每次性交，从男性传染至女性的传播率高达0.4至0.8，即每个男性性伴侣传播HPV16给女性的可能性高达60%到80%。任何和性活动有关的因素，都是生殖道HPV感染的高危因素，包括性生活开始时年龄较小、性伴侣数量、最近的性伴侣变化和另有性伴侣（包括男性和女性）的人性生活等。

五、HPV与自身免疫

①绝大部分（95%以上）生殖道HPV感染是良性的，可以自身清除，仅有一小部分女性会变为持续感染。绝大部分（80%以上）HPV感染可以在数月内清除（一般在6-9个月，平均8个月，很少有超过一年的），87%的HPV感染可以在12个月内清除，95%的HPV感染可以在2年内清除。

②HPV分型是决定是否持续感染的最重要的因素。高危病毒持续感染的时间（中位9.3个月）似乎要比低危HPV（中位8.4个月）长一些。HPV16最容易持续感染（中位12.4个月），但具体原因还不清楚，也许和机体免疫机制有关。
  
③无论是高危类型的HPV还是低危类型的HPV，目前都没有有效的抗病毒治疗，只能治疗HPV导致的病变，比如说生殖道和肛门的疣、癌前病变等。

④然而，这并不是一件什么特别令人沮丧的事情，这是所有病毒治疗的现状。比如肝炎病毒、艾滋病病毒（HIV）、SARS；甚至连感冒病毒都无法消灭。有人把宫颈的病毒感染和咽喉部病毒感染相比拟，也有道理。

六、HPV与宫颈病变

国内外的研究几乎一致认为，感染HPV不一定致癌，从HPV感染到宫颈癌产生，需要5-10年时间，在这个过程中可出现一系列转归，可以说宫颈癌是一种常见感染少有的不良结局。

第二部分：预防性HPV疫苗

前言：

在目前发生率最高的妇科癌症中，宫颈癌排名第二，仅次于乳腺癌，中国每年因此死亡的女性高达34000人，也就是说每小时有4位女性死于宫颈癌，而“十三太保”中的HPV16和HPV18导致了70%的宫颈癌，HPV45和HPV31则分别导致了5%和10%的宫颈癌。调查显示，每5位女性，有4位一生中都会感染HPV，因此，减少HPV的感染率，可以大大降低宫颈癌的发生率。

一、预防性HPV疫苗的有效性[1]

①2010年国外两个研究小组报道了17599例16-26岁女性接种4价疫苗的试验结果，该研究发现，疫苗组预防宫颈病变发生的有效性为96%；预防阴道和外阴病变的有效性达到了100%；预防生殖器疣的有效性达到了99%。此外，Meta分析显示，4价疫苗有效降低了CIN2-3/AIS的发病率，保护效果可达97%，对降低VIN2-3/VaIN2-3发病率的作用也可达95%。

②有关研究疗效分析数据表明，9价疫苗预防了约97%的由HPV31、33、45、52、58型引起的宫颈、阴道和外阴癌前病变，可将全球宫颈鳞癌的保护作用提高至90%，此外，和既往4价疫苗相比，Gardasil9可以增加10%HPV相关肿瘤和15%宫颈癌的预防性，和既往2价疫苗相比，还可以增加90%尖锐湿疣的预防性。

总之一句话，预防性HPV疫苗通过减少HPV的感染率而大大降低了宫颈癌的发生率。

二、预防性HPV疫苗简介

①又称宫颈癌疫苗，是人类第一个预防恶性肿瘤的疫苗。它的作用机制为防止人体内人乳头瘤状病毒（HPV）的变异。目前已经明确，85％的宫颈癌是由高危型HPV持续性感染引起的。在HPV16、18、6、11的四种变异中，前两者有70%的机会会导致女性患宫颈癌，后者则有50%的机会导致患其它的生殖系统疾病。

②目前，全球已上市的HPV预防性疫苗有3种，即2价疫苗(Cervarix)、4价疫苗(Gardasil)和9价疫苗(Gardasil9)。

三、预防性HPV疫苗的发展历程

①2006年6月8日.美国FDA(FoodandDrugAdministration)批准4价疫苗(Gardasil)上市，该4价疫苗主要针对HPV6、11、16、18病毒感染的预防，已在全球100多个国家获批准推广。

②随后，2价疫苗(Cervarix)获得欧盟委员会批准上市，该疫苗主要针对HPV16、18两型预防。

③2014年12月9日9价疫苗(Gardasil9)获得FDA许可批准，除Gardasil所包含的4种HPV型别外，还包括了另外5种HPV型别，即HPV31、33、45、52、58，目前已在39个国家/地区批准推广。

四、预防性HPV疫苗—我们国家现状

①2016年07月18日，2价疫苗(Cervarix)获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的HPV预防性疫苗。Cervarix在中国的注册信息显示，该疫苗用于9-25岁的年轻女性，采用3剂免疫接种程序，于2017年08月到达江西南昌。

②此外，我国自主研发的2价疫苗Innovax正处于Ⅲ期临床试验阶段。该疫苗由厦门大学研发，采用非晶型铝作为佐剂，通过表达HPV16、18型L1蛋白，经重组和纯化后形成病毒样颗粒，从而激活人体免疫系统对HPV感染产生防御机制，预计将于2018年前投产。此外，上海泽润国产HPV疫苗的研发工作同样进入Ⅲ期临床试验阶段，研发进展迅速。

③2017年05月18日，默沙东四价HPV疫苗佳达修（Gardasil）正式获CFDA批准，于2017年11月到达江西南昌。这是继葛兰素史克（GSK）二价HPV疫苗卉妍康（Cervarix）之后的又一获批用于预防宫颈癌的疫苗。

五、预防性HPV疫苗—作用机制

①主要是以病毒的L1壳蛋白为基础研制，可通过将HPVL1诱导生成的HPVVLP装配在酵母菌（Gardasil和九价疫苗）、杆状病毒（Cervarix）、大肠杆菌（厦大疫苗）等不同的载体中，诱导机体产生特异性抗体。

②研究表明二价疫苗的抗体滴度较四价高，但在随后10年的随访中，两种疫苗对以HPV16、18相关的CIN2/3的预防并没有区别，显示两者的抗体反应良好，且在9年后抗体滴度仍维持在稳定的水平。

③中国对18岁至25岁年轻女性做的Cervarix疫苗的免疫原性研究，也显示了血清中抗体滴度达到有效的免疫原性。

六、预防性HPV疫苗—安全性

Gardasil和Cervarix在上市前的临床试验及上市后的安全性监测发现两种疫苗的不良反应相似，且疫苗接种组和安慰剂组在发生毒性反应例数、严重不良反应例数上没有统计学差异。目前，已有的报道中，HPV疫苗最常见的不良反应是与注射部位有关的不良反应，如局部红肿、疼痛，多为轻度，而系统不良反应报道最多的有头痛、眩晕、体温升高、疲乏、肌痛及过敏反应等，大多为轻中度，严重不良反应少见[2]。接种疫苗引起的不良反应大多数可自行消退，因此，建议接种后至少需观察15分钟。

七、预防性HPV疫苗—适应症

①女性：

FDA批准Gardasil用于9~45岁女性，以预防由HPV16/18型引起的宫颈、外阴、阴道和肛门癌；由HPV6、11型引起的生殖器疣。

FDA批准Cervarix用于9~26岁女性，以预防HPV16/18型引起的宫颈癌及癌前病变。

男性：HPV感染率为8%。

美国FDA批准Gardasil用于9~26岁男性，以预防由HPV16/18型引起的肛门癌；由HPV6、11型引起的生殖器疣。Cervarix尚未被批准用于男性。

2015年免疫实践咨询委员会(ACIP)关于9价HPV疫苗接种的建议[3]：对11岁或12岁的男孩或女孩常规接种；26岁之前未曾接种的女性和21岁之前未曾接种的男性建议接种；年龄不超过26岁的男性同性恋者和免疫功能低下者(包括HIV感染者)，如未曾接种，则建议接种。

②最佳接种年龄

1>2014年WHO指南指出最佳接种年龄：9-13岁还未有性行为的少女[4]，不建议孕妇、9岁以下的女孩及对疫苗成分过敏的人群接种。

2>2016年的美国癌症协会指南指出最佳接种年龄：11-12岁，并强调在13周岁之前完成全部接种才能获得最大保护效力[5]。

3>多数实施HPV免疫计划的国家仍有着相似的建议：9-14岁女童是最佳接种人群。

③中国HPV疫苗接种

中国HPV疫苗接种的适宜年龄，根据一项全国性流行病学调查显示我国15-24岁女性发生初始性行为的平均年龄在17岁（ZhaoFH,2012）。因此多数专家认为中国要接种适宜年龄放在初中阶段女生，约13-15岁[6]。

八、预防性HPV疫苗—接种方式与接种时间

①接种方式：肌肉注射。

②接种时间：

1.美国最新指南提出：对于15岁前已行第一针疫苗接种者，一共只需要接种2次，即第一针和6-12月后的第二针，但是如果两针的接种时间间隔不足5个月，那么需要接种第三针；如15岁以后接种第一针者，建议接种三针，分别是第一针和距第一针的1-2月和6月，即0、1-2、6三针方案。

2.2价疫苗和4价疫苗均共注射三针，时间分别为：0月、1月、6月和0月、2月、6月。

九、预防性HPV疫苗—答疑

①接种疫苗后可以达到终身免疫吗？

答：目前没有证据显示接种疫苗后可以达到终身免疫，而现有资料最长8.4年，数学模型预测30年，但有待证实。

②接种疫苗后是不是意味着不会得宫颈癌？

答：否定，2价疫苗及4价疫苗可以预防70%宫颈癌，9价疫苗可以预防更高比例的宫颈癌，但并不是100%，因此，接种疫苗的人群依然要定期做宫颈癌筛查。并且疫苗主要预防的是宫颈鳞癌，对腺癌并无预防作用。

③超过了年龄是不是意味着不能接种疫苗了？

答：年龄的限制并不是绝对的，超过了接种年龄（例如：2价疫苗的26岁）并不是意味着不能打了，关键是看有没有性生活，因为性生活一旦开始，HPV感染率将大大增加。

④有性生活甚至感染过HPV者是否可以接种疫苗？

答：近年来有研究显示即使有性生活甚至感染过HPV者．或者既往有CIN、VIN或生殖道疣病史，HPV疫苗仍可以起到预防作用。

⑤孕妇或计划怀孕的女性是否能接种疫苗？

答：均不适宜接种疫苗，各国指南均建议孕妇不要接种HPV疫苗；目前没有发现接种疫苗对胎儿有不利影响，所以如果在接种疫苗的6个月内发现怀孕，不用担心胎儿的健康，但是建议停止注射，直至妊娠结束，且其他剂次在分娩后继续进行。
  
⑥已经接种2价疫苗是否还要接种4价疫苗？

答：不需要，因为两种疫苗是针对不同的人群，有各自的适用范围。

⑦如果来了月经是否可以接种疫苗？

答：可以。