原创 乳腺癌防治
2020年08月04日 【健康号】 王英


乳腺癌发病现状

    乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下发生增殖失控是现象,目前科学家还没有找到确切的病因,但是诸多危险因素的累积会导致患病风险增大,乳腺癌严重威胁女性健康和生活质量的恶性肿瘤之一,每年新增患者约26万人,其因为它病程漫长、治疗方式复杂多样,往往可以带病生存数年,世界卫生组织已经将其列为一种慢性病。

  乳腺癌筛查

  肿瘤筛查就是针对无症状人群的一种防癌措施,而对有症状人群的医学检查称为诊断。筛查手段要有效、简便、经济,达到早期发现、早期诊断、早期治疗,最终目的就是降低人群乳腺癌死亡率。各国对筛查起始年龄要求不一,国外从50岁开始。我国女性发病高峰45-54岁,比欧美国家提前10年,因此中国提倡筛查起始年龄为40岁。但对于高风险人群可以提前至40岁之前。筛查终止年龄在70岁,当然需要结合个体健康、预期寿命等综合决定。

    一般风险:对于没有家族史、高危乳腺患病史(乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌)、BRCA基因突变、童年无胸部放疗史的女性称为一般风险。

    高风险:具有BARC1/2突变;或突变人的母亲、姐妹、女儿;个人有浸润性乳腺癌、导管原位癌、小叶原位癌、异常乳腺细胞改变(非典型导管上皮增生、非典型小叶增生)病史的;钼靶表现为致密型或非均质密度型。这类人群被美国癌症协会(ACS)列为高危,她们患乳腺癌风险在20%以上,建议尽早筛查,也就是40岁之前开始接受每年一次钼靶检查;每6-12个月查乳腺超声、每6-12个月乳腺体检,必要时每年一次乳腺增强核磁。10-30岁时期接受过胸部放疗的女性,一般辐射致癌的潜伏期在8年,那么8年后应该每年行MRI筛查。

    乳腺癌易感基因及管理:

  在乳腺癌整体人群中约10%具有家族聚集性,也就是家族性乳腺癌。癌基因分体突变和胚系突变,体突变是后天环境下细胞基因产生致癌性突变。而胚系突变是先天,从胚胎开始携带癌基因,也就是家族遗传。其中胚系BRCA1/2突变是与乳腺癌发病关系最密切的易感基因,曾有研究BARC1突变占突变总体的20%,BARC2占到38%,其他占42%,包括TP53、ATM等。BARC突变人群在70岁前累积发病风险达到37%,80岁时累积分别风险为40%以上,而正常人群均是3.6%,前者极易出现对侧乳腺癌及同侧新发乳腺癌,发病年龄早、有乳腺癌家族史(这里家族史指1名及以上一级亲属或2名及以上二级亲属),合并或患有卵巢癌。携带BRCA1/2突变的人群是否根据这个结果采取预防性切除双侧乳腺,需要医患双方充分沟通风险、获益。

  基本病因和危险因素

  1长期、高水平的雌酮和雌二醇水平会诱发乳腺癌,如初潮年龄早、绝晚、生育晚、哺乳时间短、停经后使用雌激素。2遗传、接触物理射线、基因突变。3生活方式如营养过剩、肥胖、高脂血症、饮酒。

  早期症状  乳房肿块、乳头内陷、乳头溢液、乳腺皮肤呈橘皮样、紫红色,有的伴有腋窝淋巴结肿大、和相应转移部位的症状如肺转移出现咳嗽气短、骨转移好发于脊柱、肋骨、骨盆、长骨,也有颅骨、肩胛骨。肝转移出现肝区胀痛、恶心、腹水。脑转移出现头痛、癫痫、视物不清。

  就诊科室:首次就诊乳腺外科,若远处转移就诊肿瘤内科或乳腺内科。

  筛查(检查)手段:X射线:有效降低40岁以上人群死亡率得到国际公认,它对50岁以上亚洲人群准确率高,但是对40岁以下及致密型乳腺诊断欠佳,同时不建议对40岁以下无高危因素、无症状的女性X线筛查。X射线结果BI-RADS分级:1、2级均是正常,3级基本良性,恶性可能性仅为0-2%,3级需要短期内随访(通常半年),半年后常规随访。4级大部分需要介入性诊断,恶性可能性为2-95%,细分4A,恶性可能性约2-10%,4B恶性可能性约10-50%,介入病理结果肯定排除恶性的情况下可以进行观察。4C进一步怀疑为恶性,恶性可能性为50-95%。5级高度怀疑恶性。恶性可能性大于95%。6级已活检证实为恶性。超声:可以做为X射线检查的有效补充,尤其是致密型乳腺。但不建议将超声做为单独筛查手段。也有BI-RADS分级,1级阴性;2级良性;3级可能良性病灶,恶性可能性小于2%,需要在3-6个月内加做其他检查;4级可疑恶性,恶性可能性为2-95%,建议组织病理学检查;5级高度可能恶性,恶性可能性大于95%,要积极病理检查及治疗;6级已经活检证实为恶性。乳腺体检:也不能做为单独筛查手段,在经济欠发达地区可以单独体检。绝经前女性自我体检时要在每月月经来潮后7-14天进行。核磁检查:可以做为超声或体检有疑问的补充检查或联合X射线对携带BRCA1/2基因突变的女性的常规筛查。其他:不支持红外线、核素扫描、导管灌洗等做为有效筛查手段。

  乳腺癌治疗手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗,上述手段可能需要联合或序贯,治疗前要明确病理、分子分型、分期、危险度、以及多基因表达谱检测(如21基因复发风险评估、70基因检测)。

  判断危险度要考虑:淋巴结是否转移;年龄;肿瘤大小;病理G分级;是否有脉管和神经侵犯;激素受体和HER-2表达。分子分型包括ER、PR受体状态;HER-2表达;Ki-67增殖指数;根据这四个指标的不同组合,临床分为四个亚型:LuminalA(受体阳性、其中PR高表达、ki-67低表达,her-2阴性),如果没有其他危险因素(淋巴结转移和小于5cm),这也是预后最好的一种亚型;LuminalB型(ER阳性、PR低表达或阴性,但Ki-67高表达;或Her-2阳性,Ki-67任何值).Her-2阳性伴激素受体阴性;三阴性(受体及Her-2阴性)。经过穿刺或手术明确病理及经过免疫组化和基因检测明确分子分型后,就要明确分期,乳腺癌分期要参考肿瘤大小、淋巴结转移情况及其他远处转移三个因素。一般会依赖PET-CT,或分部位进行CT核磁核查,若怀疑骨转移还要进行ECT检查。

  正确选择首次治疗是治疗癌症必须坚持的三大原则之一,对乳腺癌是规范治疗至关重要。有着不同生物学特性的亚型其治疗效果和预后各有差异。治疗性质总体概括为:术前新辅助-手术-术后辅助治疗-维持治疗-进展后姑息解救治疗对于无手术机会的就是直接姑息解救性治疗,或者还有保乳患者不采取手术治疗。具体到治疗手段,又包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗,上述手段可以联合或序贯。具体使用何种手段,会根据患者的分子分型、分期以及病情进展缓急、进展范围来综合分析后给予个体化治疗。受体阳性对应内分泌治疗、Her-2阳性对应靶向治疗。

  举个例子,LuminalA型患者对内分泌治疗敏感,对化疗相对不敏感,当出现淋巴结转移或肿瘤大于5cm需要术前治疗若不适合化疗,或不急手术的情况下,就可以术前内分泌治疗。术后可以采用强度相对低的两药化疗。若没有淋巴结转移、ER表达不低于10%,肿瘤小于2cm、KI-67<30%,年龄大于35岁,那么可以在手术后直接内分泌治疗。对于存在Her-2阳性患者,除非是肿瘤微浸润,提倡靶向治疗联合化疗或内分泌治疗。三阴性乳腺癌因为复发风险大、预后差,往往给予高强度化疗,若已知合并BRCA基因突变,那么化疗方案中要添加铂类。放疗为局部治疗,如患者存在淋巴结转移、保乳手术、肿瘤大于5cm或侵犯胸壁的情况需要放疗。放疗于术后辅助化疗结束后进行,可以与内分泌治疗和靶向治疗同时进行。免除化疗的情况:LuminalAT1N0M0没有其他危险因素,结合意愿及个体情况可以免除化疗外,还有国外指南,建议对于T1-2N0M0分期,ER阳性,HER-2阴性,进行21基因检测,约70%的患者RS评分11-25分,这部分患者也可以免除化疗。当大于26分,或50岁以下,小于16分时需要化疗。

  在所有治疗中辅助内分泌治疗和靶向治疗时间较长,根据复发危险度,在没有不能耐受的情况下内分泌治疗可达10年之久;靶向治疗需要1年。其次这两类治疗的药物不断增加新成员,疗效不俗。一线三苯氧胺、芳香化酶抑制剂内分泌治疗药物如果失败,还有二线氟唯司群联合CK4/6抑制剂(哌柏西利)。现2020更新指南中,已将CK4/6抑制剂并入到一线联合用药中。联合用药可以给内分泌敏感患者多带来10个月的生存期。靶向治疗药物增加新成员外,还分梯队,在最新更新的2020指南中,已将帕妥珠单抗列入新辅助治疗,和曲妥珠单抗同时双靶治疗。其次在辅助治疗中,淋巴结阳性患者同样提倡双靶治疗。对于分期Ⅱ-Ⅲ患者,在完成一年的辅助靶向治疗后,为了预防复发,可以考虑来那替尼的序贯使用。当晚期患者使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向治疗失败进展较快时,可以选择吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨做为后线方案。当曲妥珠单抗失败时也可以考虑应用TDM-1,该药年初在国内获批上市。因此适合这两种治疗手段的患者获益颇多。另一个靶向治疗,就是针对三阴性患者,可以查BARC1/2基因是否有突变,突变者可以使用奥拉帕利。

    具体问题的处理:骨转移的处理:骨转移患者往往表现骨痛、活动障碍、或病理性骨折,化验示碱性磷酸酶升高、血钙升高。怀疑骨转移时或处于III期患者可以做ECT筛查,,发现可疑异常浓聚的部位再做CT或X线进行诊断或行骨活检。治疗手段有使用骨改良剂、手术、放疗。定期使用骨改良药物有唑来膦酸、帕米膦酸二钠、地舒单来抗。2.脑转移:往往出现神经功能障碍、头痛、肢体活动障碍,若颅外控制良好、属于寡转移,考虑考虑手术,弥散转移可以放疗。3.心脏毒性的处理:蒽环类药物如阿霉素、表柔比星、吡柔比星具有心肌毒性,这种损伤为不可逆性和剂量累积性。曲妥珠单抗也具有心肌毒性,但有可逆性,虽停药可恢复。在治疗时医生会定期监测心脏超声、心肌酶、心电图等。4.内分泌药物注意事项:长期使用三苯氧胺会造成静脉血栓、子宫内膜增厚、子宫内膜癌;因此需要每年进行妇科检查。当绝经后妇女子宫内膜厚度大于8mm时需要做内膜活检。芳香化酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等,会出现骨质疏松、关节疼痛,用药前可以查骨密度来指导是否需要补钙、VitD。

  姑息治疗:适用人群:肿瘤未能控制、有严重合并症、预期寿命不足半年、有严重心理问题、伴有疼痛、恶心、纳差、呼吸困难等。治疗措施包括减轻疼痛、心理支持、维护生命、提高生活质量。

  乳腺癌日常生活管理达到和保持健康体重(体重指数体重/身高218.5-23.9kg/m2),对于营养不良者要注意饮食质和量的合理搭配、请教营养科。有规律地参与体力活动,每周至少150分钟中等强度或75分钟高强度运动。力量性训练每周两次。谨慎使用含大量雌激素的保健品、以免再次刺激乳腺上皮细胞。戒烟酒。重视术后随访,术后2年内每3个月复查一次,2-5年内每半年查一次,5年以后一年一次。

    患者未来管理模式有些患者病程漫长,不同时期不同状态下,治疗方式不同,患者在治疗和康复过程中会面临种种困难,需要专业医生指导,一个好的管理模式可为患者带来长期的临床获益。在此背景下,一种适合我国国情的乳腺癌患者个体化全程管理模式——个案管理模式(CMM)应运而生,它适应了肿瘤多学科综合治疗的全新模式和服务理念,是目前医疗发展的必然趋势。个案管理强调多学科协作,为患者提供无缝隙的服务,寻求低成本、高效益医疗和护理路径。

  未来医联体的推动和建设,以及大数据、互联网、云服务等的推动有助于个案管理系统资源共享,助于对患者全程管理,实现便捷的跨科、跨院治疗。具体到管理内容,包括心理层面:诊断时期帮助患者度过恐惧,治疗时鼓励患者依从性,康复期对患者失去乳房的心理落差给与疏导。其次是身体管理,包括疼痛、呕吐、脱发、骨髓抑制等。此外还有体重管理:鼓励患者将体重控制在正常范围,对营养不良体重过轻的要有营养师指导,否则难以耐受化疗。形体管理,指导如何安装义乳,对皮肤色素沉着、脱发管理。最后是复发管理,帮助患者有意识地预防复发

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王英
副主任医师
内科常见疾病,肿瘤化疗,靶向治疗,免疫治疗,化疗后并发症,肿瘤贫血,肿瘤止痛治疗,
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