原创 2019NCCN非小细胞肺癌临床指南
2020年07月06日 【健康号】 容朝晖

一、肺癌TNM分期(AJCC2017)
IA1-3,IB:肿瘤最大径≤4cm
IIA:T2b(4<肿瘤最大径≤5cm;主支气管;脏层胸膜;肺不张或阻塞性肺炎,累及部分或者全肺)
IIB:T1-2bN1,T3N0
(T3:5<肿瘤最大径≤7cm,或直接侵犯以下结构:胸壁包括上沟瘤、膈神经、壁层心包,或同一肺叶内出肿瘤结节)
IIIA:T1a-2bN2,T3N1,T4N0-1
(T4:肿瘤最大径>7cm,或侵犯任何下述结构:膈肌、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突,或同侧不同肺叶内肿瘤结节);
IIIB:T1-2N3,T3-4N2;IIIC:T3-4N3
IVA:M1a,M1b;IVB:M1c

二、肺部小结节随访策略
1、实性结节
低风险者:小于6mm,不常规随访;6-8mm,6个月随访,若无变化,18个月随访;大于8mm,3个月随访,或PET-CT或活检。
高风险者:小于6mm,12个月随访,稳定后不随访;6-8mm,6个月随访,若无变化,18个月随访;大于8mm,3个月随访,或PET-CT或活检。
2、亚实性结节
单个纯磨玻璃:小于6mm,不随访;大于等于6mm,半年随访,若无增大或实变,每2年随访,随访5年。
单个部分实性结节:小于6mm,不随访;大于等于6mm,3-6个月随访,若无变化每年随访,随访5年;若实性成份大于等于6mm,PET-CT,活检。
多发亚实性结节:小于6mm,3-6个月随访,若稳定,2年随访;大于等于6mm,3-6个月随访,然后根据最可疑结节随访。
三、可手术患者的选择、辅助治疗及手术方式
I期,II期
部分IIIA期(T1-2N2,T3N1,T4N0-1)
胸壁、近端气道或纵隔(T3N1,可切除T4N0-1)
        N2诱导化疗+-RT→无明显进展
少部分IIIB及IV期
IIIB:T3N2;
  IVA:N0-1M1a对侧肺内孤立结节;
        M1b肺外寡转移瘤

对于可耐受手术的病人,首选手术
不能耐受手术,可选立体定位放疗(SABR)、热消融如射频消融、冷冻疗法
术前新辅助治疗:对N2疾病患者有益;术前接受化疗的IIB期和IIIA期显著的生存获益

IIIA期(N2)是否手术有争议
术前应尽量通过放射学及侵袭性方法明确是否存在N2,若多个大于3cmN2,不建议手术
在肺切除手术中发现N2,应继续按常规手术进行;若VATS,可考虑停止手术,先行诱导治疗,也可选择继续手术
N2阳性提示N3阳性的可能性,需通过EBUS、EUS、纵隔镜等检查明确
诱导治疗后可通过CT或PET-CT重新评估,若纵隔淋巴结阴性则预后较好
新辅助放化疗可提高淋巴结转阴率,但增加急性毒性的发生率

适宜手术的III期患者
T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)
T3-4N1肺上沟瘤
同一肺叶内T3或不同肺叶内T4
临床N2:单侧纵隔淋巴结非巨块型转移(淋巴结短径<2cm)、预期可完全切除

手术方式
解剖结构肺切除;亚肺叶-肺段切除;楔形切除(要求边缘大于2cm或大于结节直径)
肺段切除或楔形切除:肺功能差,合并症多者;肿瘤小于2cm且AIS、或≥50%磨玻璃影、或倍增时间≥400天
袖状肺叶切除替代全肺切除,保留肺功能

完全手术切除:
1.切缘阴性:包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织
2.淋巴结至少6组,其中肺内3组;纵隔3组(必须包括7区)
3.切除的最高淋巴结镜下阴性
4.淋巴结无结外侵犯

完全手术切除术后辅助治疗
T1abc-T2abN0(IA,IB,IIA)→观察
T2abN0(IB,IIA)若肿瘤分化差,血管浸润,楔形切除,肿瘤>4cm,累及脏层胸膜,Nx→术后化疗
IIB(T1-T2abN1,T3N0)→术后化疗
IIIA,IIIB(T1-3N2,T3N1)→术后化疗±放疗
术后放疗提高N2生存率

三、不可手术的中晚期治疗选择:
化疗,放疗,靶向治疗,免疫治疗
首先检测肿瘤驱动基因(所有非鳞、穿刺小标本鳞癌),PD-L1,TMB
肿瘤驱动基因阳性→靶向治疗
PD-L1≥50%→单药免疫治疗
肿瘤驱动基因阴性,PD-L1<50%或未知→派姆单抗(或其他免疫检测点抑制剂)+化疗+贝伐单抗(非鳞)
对于不可切除的III期患者,优先推荐根治性同步放化疗

晚期非鳞NSCLC初始系统治疗:
1、PS0-1无免疫治疗禁忌证:帕博丽珠单抗+卡铂/顺铂+培美曲塞;阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗
              有免疫治疗禁忌证:卡铂/顺铂+紫杉醇/培美曲塞+贝伐珠单抗;卡铂/顺铂+白蛋白紫杉醇/多西他赛/依托泊甙/吉西他滨/紫杉醇/培美曲塞
                                                    吉西他滨+多西他赛/长春瑞滨
2、PS2含卡铂两药或非铂两药联合,或单药化疗。
晚期鳞癌初始系统治疗:
1、PS0-1无免疫治疗禁忌证:帕博丽珠单抗+卡铂/顺铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇
              有免疫治疗禁忌证:卡铂/顺铂+白蛋白紫杉醇/多西他赛/依托泊甙/吉西他滨/紫杉醇
                                                    吉西他滨+多西他赛/长春瑞滨
2、PS2含卡铂两药或非铂两药联合,或单药化疗。

放疗
早期不能耐受手术者的目标治疗(definitivetheraphy)
局部进展NSCLC的目标治疗,一般联合化疗
选择性手术病人如III期IV期,术前or术后辅助治疗
局部复发或转移的治疗
不可治愈的NSCLC的姑息治疗

有限脑转移治疗的方法包括:1)单纯SRS;2)对选定的患者进行外科切除,然后进行SRS或全脑RT。
局限性脑转移不建议全脑放疗,可造成认知问题
≤3个转移灶,SRSvsSRS+全脑RT→个体化治疗
对于多发性转移瘤(>3个),建议进行全脑放疗;对于PS好、全身肿瘤负担低的患者,可能首选SRS

靶向治疗
常规检测:EGFR,ALK,BRAF,ROS1,PD-L1
其他:RET,MET,ERBB2,NTRK,KRAS,TMB

EGFR突变率亚洲人50%
常见敏感EGFR突变:  19外显子缺失45%、  21外显子点突变(L858R)40%  
少见敏感突变(10%):19外显子插入p.L861Q,p.G719X,andp.S768I
耐药EGFR突变:20外显子插入突变常常是耐药突变;p.T790M天然耐药提示家族性肺癌
EGFR-TKIs一线治疗:奥西替尼,厄洛替尼,吉非替尼,阿法替尼,达克替尼
进展:T790M突变→奥西替尼
阿法替尼治疗非经典突变显著优于一代EGFR-TKIs

ALK基因重排:突变率5%;一线治疗:阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼,克唑替尼
克唑替尼进展→阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼
阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼进展→劳拉替尼

ROS1重排:突变率1-2%;一线治疗:克唑替尼or塞瑞替尼
进展→劳拉替尼

KRAS突变:25%突变率,预后差,EGFR-TKI无效,对化疗没影响,对免疫治疗有益

BRAFV600E突变:吸烟者,1-2%突变率
达拉菲尼+曲美替尼,ORR64%,PFS10.9月;威罗替尼
NTRK融合:0.2%(肺、涎腺、甲状腺和肉瘤在内的实体瘤的致癌因子)
拉罗曲尼(Larotrectinib)18%CR,1年生存率90%,ORR74%
MET:
克唑替尼
RET重排:
卡博替尼,凡德替尼,阿来替尼,舒尼替尼,索拉替尼
ERBB2(HER2):
曲妥珠单抗-美坦新偶联物,阿法替尼,拉帕替尼,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗

抗血管生成:
VEGF抑制剂:贝伐珠单抗
VEGFR抑制剂:雷莫芦单抗,安罗替尼
抗血管内皮生成素:恩度

贝伐珠单抗:VEGF单克隆抗体
适应症:非鳞NSCLC
无近期咯血      
任何有血小板减少和可能出血的患者都应谨慎使用贝伐单抗

雷莫芦单抗(Ramucirumab):VEGFreceptor单克隆抗体
化疗后进展:雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗  
副作用:严重出血风险,  3to4级胃肠道出血;胃肠穿孔;伤口不愈合;难治性高血压

免疫治疗:
人免疫检测点抑制剂抗体抑制PD-1受体或PD-L1;
PD-1受体表达在活化的细胞毒T细胞,肿瘤细胞表达PD-L1。
Nivolumab(纳武单抗)和pembrolizumab(帕博丽珠单抗)抑制PD-1受体;
Atezolizumab(阿特珠单抗)和durvalumab(度伐利尤单抗)抑制PD-L1。
抗PD-L1同时阻断CD80和PD-1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能;同时保留巨噬细胞PD-L2的功能,避免ILD等副作用的发生。
肿瘤细胞PD-L1水平大于等于50%可单药如pembrolizumab免疫治疗。
PD-L1水平小于50%或未知,免疫治疗联合化疗。
免疫治疗禁忌:活动性或既往自身免疫性疾病;或正在服用免疫抑制药物;EGFR突变、ALK重排。

III期NSCLC(不可手术者)常规化放疗后未进展,推荐度伐利尤抗单药维持治疗
PD-L1>1%,可单用帕博丽珠单抗作为化疗后进展的后续治疗(纳武单抗和阿特珠单抗也可用于后续治疗,不管PD-L1表达水平)
作为二线治疗,若有EGFR突变或ALK重排者,不论PD-L1表达水平,效果差

四、后续治疗
1.维持治疗指4-6周期一线化疗有效或疾病稳定,肿瘤未进展。后续治疗包括:Continuationmaintenance(持续维持)即至少使用一种一线治疗方案中的药物;Switchmaintenance(转换维持)即使用与一线治疗不同的药物维持治疗。
维持治疗的选择依据多种因素,如组织类型,基因突变或重排,PS等。
非鳞NSCLC:持续维持治疗→贝伐单抗,培美曲塞,贝伐单抗+培美曲塞,吉西他滨;转换维持治疗→培美曲塞。
鳞癌维持治疗:吉西他滨,多西他赛。
密切观察也是一种有价值的选择。

2.后线治疗(subsequenttherapy)”替代以前的“二线三线治疗”。
Nivolumab(纳武单抗),pembrolizumab(帕博丽珠单抗),Atezolizumab(阿特珠单抗)推荐用于后线治疗。
EGFR-TKIs治疗进展,后线治疗取决于是否有临床症状、进展程度及T790M突变(奥西替尼),若出现MET突变,加克唑替尼。
ALK-TKIs进展,劳拉替尼后线治疗。

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容朝晖
副主任医师
呼吸内科
慢性咳嗽,哮喘,慢性阻塞性肺疾病,支气管扩张,肺部感染,间质性肺病,肺癌,胸腔积液,呼吸衰... 更多
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