DIVERSITY试验发现调整后的达比加群给药方法适合治疗儿童VTE

武汉协和医院血管外科：陈云飞、蔡传奇、Lyu（吕平）.

在最近的一项随机对照试验中，发现年龄调整、体重调整的达比加群给药方法适合于18岁以下患有静脉血栓栓塞（VTE）的儿童。加拿大渥太华大学的杰奎琳·霍尔顿（Jacqueline Halton）和同事在《柳叶刀：血液学》上报告说，达比加群在疗效上并不逊于标准治疗——与成人的药代动力学和药效学关系相似——并表明它可能是标准治疗的合适替代。

作者详细介绍了达比加群酯是“一种直接的口服抗凝剂，有可能克服VTE儿童的标准护理限制”。在这项临床试验中，他们旨在研究儿科达比加群给药方案的适用性，以及根据该算法剂量达比加群相对于护理标准治疗VTE儿童的有效性和安全性。

霍尔顿等人描述了多样性(达比加群乙酯用于治疗儿童急性静脉血栓栓塞)研究，作为一项随机、对照、开放、平行组、2b/3期非劣效性试验，在26个国家的65个中心进行。

他们写道，在18岁以下急性静脉血栓栓塞患儿中，将标准的护理（低分子量肝素，普通肝素，维生素K拮抗剂或磺达肝素）与儿科口服达比加群方案进行了比较，这些患儿最初接受了注射抗凝治疗，需要至少3个月的抗凝治疗。

作者将这些患者通过交互式反应技术按1：2（护理标准：达比加群）随机分组，并按年龄（12至<18岁，2至<12岁，出生至<2岁）进行分层。

霍尔顿及其同事指出，主要的综合疗效终点（意向性治疗分析）是完全血栓溶解且无复发性VTE和与VTE相关的死亡的儿童比例。他们补充说，次要终点包括安全性（由主要出血事件[治疗组的事件发生时间分析决定]）和药代动力学-药效学关系。

霍尔顿等在《柳叶刀:血液学》上撰文指出，在2014年2月18日至2019年11月14日期间，328名儿童参与了这项研究，接受标准护理的中位暴露期为85天(四分位数范围[IQR] 80-90)，而接受达比加群治疗的中位暴露期为84.5天(78-89)。

他们报告说，接受标准护理和达比加群治疗的儿童比例相似，达到了复合功效终点（90中38 [42％] vs. 177中81 [46％]；Mantel-Haenszel加权差异为-0.04；90％的置信区间-0.14-0.07；非劣效性p <0.0001）。

在接受标准护理的90名儿童中有22名(24%)发生了治疗期间的出血事件，在接受达比加群的176名儿童中有38名(22%)发生了治疗期间的出血事件(危险比[HR] 1.15, 95% CI 0.68-1.94;p = 0.61);两组间的主要出血事件相似(90例中的2例和176例中的4例);HR 0.94, 95% CI 0.17-5.16;p = 0.95)。

此外，作者提到药代动力学-药效曲线表明达比加群总血浆浓度与稀释的凝血酶时间和蛇静脉酶凝结时间之间呈线性关系，与活化的部分凝血活酶时间呈非线性关系。曲线与成年人相似。

最后，他们报告了在接受标准护理的90名儿童中有18名(20%)发生了严重不良事件，在接受达比加群的176名儿童中有22名(13%)发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件是血管疾病(标准护理3例，占90例的3%，达比加群2例，占176例的1%)和胃肠道疾病(标准护理2例，占90例的2%，达比加群5例，占176例的3%)。1例治疗期间死亡发生在标准护理组(腹膜后出血，研究人员不认为与治疗相关)。

考虑到这项研究的价值，作者指出，“ DIVERSITY”提供了II级证据，证明达比加群的疗效和安全性以及药代动力学与药效学的关系与评估成人急性VTE的达比加群的随机临床试验相似。他们假设：“多样性的结果可能有助于将成人血栓栓塞临床试验的结果更确定地扩大到儿童身上”。

在对他们的研究结果的讨论中，霍尔顿等人认识到一些局限性，包括双盲设计“由于伦理和操作上的原因是不可能的”，以及排除标准“限制了多样性研究结果在更广泛的急性静脉血栓栓塞儿童人群中的外部有效性”。他们强调，需要进一步的基于达比加群胶囊、微丸和口服液的真实环境数据。