原创 幽门螺杆菌的十八般武艺
2018年09月18日 【健康号】 张明鑫

幽门螺杆菌在胃内高度适应,自由自在生活,一般不直接侵入胃或者十二指肠组织,而是通过破坏黏液屏障、释放多种酶和毒素以及黏附到胃上皮细胞来使黏膜更易受胃酸的消化性伤害;当然,人体与幽门螺杆菌的相关斗争即免疫反应也在一定程度上助长了其嚣张气焰。

        幽门螺杆菌在胃内高度适应,自由自在生活,一般不直接侵入胃或者十二指肠组织,而是通过破坏黏液屏障、释放多种酶和毒素以及黏附到胃上皮细胞来使黏膜更易受胃酸的消化性伤害;当然,人体与幽门螺杆菌的相关斗争即免疫反应也在一定程度上助长了其嚣张气焰。

那么,幽门螺杆菌到底依靠哪些武器才发挥了对胃或者十二指肠的破坏作用呢?今天,我们看一下幽门螺杆菌的十八般武艺。

  1. 凌波微步 -鞭毛

凌波微步乃是一门极上乘的武功,每一步踏出,全身行动与内力息息相关,决非单是迈步行走而。它名出于曹植《洛神赋》—“休迅飞凫,飘忽若神。凌波微步,罗袜生尘。动无常则,若危若安。进止难期,若往若还。”原意是形容洛神体态轻盈,浮动于水波之上,缓缓行走。其中“休迅飞凫,飘忽若神”及“动无常则,若危若安。进止难期,若往若还”可作为这种武功的注解。

而幽门螺杆菌独特之处在于有2-7条单极带鞘鞭毛,增加了其在胃内粘液中运动能力,像学会了凌波微步一般,可在粘稠的粘液屏障中自由穿梭,并向粘膜层趋化,介导幽门螺杆菌穿过粘液层进而定植在粘膜层,进而还可以引起炎症反应加重粘膜损伤[1]。

  1. 斗转星移-尿素酶

斗转星移的厉害之处在于它能够将对手打来的武功内力和招数的力道和方位进行随意转移,反伤于对手,而自己则毫发无损。

尿素酶就有这样的优势,胃部用来消化食物和细菌的胃酸,遇到尿素酶就变被水解成氯化铵和一氯胺等化合物,它们可以直接损伤上皮细胞。此外,尿素酶也是一个激活宿主免疫系统的抗原,并通过刺激炎症细胞来间接造成损伤[2]。

  1. 化骨绵掌-磷脂酶

化骨绵掌是一种极为难练的阴毒功夫,被化骨绵掌击中的人开始浑如不觉,但两个时辰后掌力发作,全身骨骼会其软如绵,处处寸断,脏腑破裂,惨不堪言,再无救治。

磷脂酶便有这种特殊的功能,它可改变胃黏膜屏障的磷脂含量,从而改变其表面张力、疏水性和通透性[3]。卵磷脂被磷脂酶A2催化为溶血卵磷脂(一种有毒化合物),后者可以导致细胞损伤,同时脂解作用可破坏胃黏液的结构和完整性[4]

  1. 金钟罩铁布衫-过氧化氢酶

金钟罩铁布衫是中国功夫中最有名的护体硬气功了,传说练成金钟罩铁布衫的人不但可以承受拳打脚踢而丝毫无损,甚至普通的刀剑也伤不了他们,更甚者可达到罡气护体的程度,从而获得入水不溺、入火不焚、闭气不绝、不食不饥等常人难以想象的效果。

幽门螺杆菌生成的过氧化氢酶比其他大部分细菌多得多,这也是幽门螺杆菌存活在胃内的重要原因之一,它就是幽门螺杆菌的金钟罩铁布衫。过氧化氢酶是一种抗氧化剂,会保护幽门螺杆菌免受机体产生的对幽门螺杆菌来说的毒性氧代谢物(常由炎症细胞释放)的伤害,使其能在发炎的受损胃黏膜内继续存活与增殖[3,5]。

  1. 小李飞刀-其他酶

小李飞刀不过是把普通的刀,却又是江湖中最神奇的刀。小李飞刀,例不虚发。刀光一闪,飞刀发出。小李飞刀作为古龙小说流传最广、知名度最大的一种特殊武功,突出地表现了古龙小说“武功”风格:即无招式,快速有力,重在精神,一击见效。

而幽门螺杆菌也有几把这样看似普通的刀:分别是蛋白酶、脂肪酶、黏蛋白酶,看似普通,但是却可以进一步降解粘液、直接损伤粘膜并诱发相关炎症反应,进而导致胃黏膜的病变[6,7]。

  1. 六脉神剑-IV型分泌系统

六脉神剑,出自金庸的武侠小说《天龙八部》,乃大理段氏的最高武学,由大理开国皇帝段思平所创。所谓六脉神剑,是指含于指尖的内力隔空激发出去,使其以极高速在空中运动(区别于隔空点穴)的一门技术。

幽门螺杆菌也有这样一个精准打击的武器,即-IV型分泌系统,是一个注射器样的纤毛结构,可直接插入靶细胞,这一过程需要多个IV型分泌蛋白的参与,如CagI、CagL、CagY以及CagA,同时需要靶细胞整合素β(一种跨越细胞膜的蛋白)的参与。注入内力-即各种效应器,最常见的就是cagA。注入后,CagA被致癌性酪氨酸激酶磷酸化,然后像宿主细胞因子一样使某些特定的细胞内信号通路激活或失活进而导致疾病[8]。

两种疾病证实了cagA的临床意义:

1.约85%-100%的十二指肠溃疡患者存在CagA+菌株,而无溃疡患者中只有30%-60%[9]。

2.CagA菌株与癌前病变和胃癌发病率增加相关[10]。

  1. 降龙十八掌-细菌因子

降龙十八掌是金庸小说创作的武功,招式名称取自《周易》。原名「降龙廿八掌」,后由萧峰用自身所感及义弟虚竹逍遥派武学天山六阳掌的精要,化繁为简合力创出此天下第一刚猛掌法。

幽门螺杆菌就是有很多的细菌因子,每个都像一种掌法,比如亢龙有悔、飞龙在天、见龙在田等。我们一一道来:空泡毒素(vacuolating cytotoxin, VacA)是一种外膜蛋白,在体内外均导致胃组织损伤[11]。VacA是尿素的被动转运体,可增加胃上皮细胞对尿素通透性,为幽门螺杆菌发挥作用创造有利的环境[12]。所有的幽门螺杆菌菌株均含有VacA的编码基因,但幽门螺杆菌菌株携带的VacA等位基因不同,毒力也不相同,这就解释了感染了幽门螺杆菌症状不同的原因[13]。

除VacA外,几种其他幽门螺杆菌细菌因子也有研究报道:上皮接触诱导基因(Induced by contact with epithelium, iceA)与消化性溃疡相关[14];血型抗原结合黏附素(Blood group antigen-binding adhesin, babA2)与十二指肠溃疡和胃癌相关[15];前炎症外膜蛋白(Outer inflammatory protein, oipA)与十二指肠溃疡相关[16]。

  1. 吸星大法-炎症反应

吸星大法出自金庸武侠小说作品《笑傲江湖》,是日月神教教主任我行的武功。修炼者是任我行、令狐冲,害处是内力反噬之险。也就是说,虽然可以杀敌,但也可能伤害自己。

幽门螺杆菌诱导的炎症反应就是这样一把双刃剑,其产生大量抗原物质u热休克蛋白、脲酶以及脂多糖,这些抗原物质都可以被固有层巨噬细胞和活化T细胞摄取并处理。细胞破坏,特别是毗邻上皮紧密连接部位的细胞破坏,无疑会增强抗原向固有层的提呈,并促进免疫刺激。净效应是IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和IL-8等炎症细胞因子的产生增加。这些炎症反应可以激活不同的信号途径导致相关疾病(见下图),但是过强的炎症反应也可导致自身被机体清除。

 

那么,这些炎症反应又是怎样和人体的免疫力相互竞争呢,是否可以利用这种免疫反应制备疫苗呢?且看下回分解:人体免疫力与幽门螺杆菌的相互抗争。

参考文献:

  1. Gu H. Role of Flagella in the Pathogenesis of Helicobacter pylori. Curr Microbiol. 2017 Jul;74(7):863-869.

  2. Mobley HL. The role of Helicobacter pylori urease in the pathogenesis of gastritis and peptic ulceration. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:57-64.

  3. Nilius M, Malfertheiner P. Helicobacter pylori enzymes. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:65-71.

  4. Slomiany BL, Kasinathan C, Slomiany A. Lipolytic activity of Campylobacter pylori: effect of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol). Am J Gastroenterol. 1989 Oct;84(10):1273-7.

  5. Benoit SL, Maier RJ. Helicobacter Catalase Devoid of Catalytic Activity Protects the Bacterium against Oxidative Stress. J Biol Chem. 2016 Nov 4;291(45):23366-23373.

  6. Sun CQ, O'Connor CJ, MacGibbon AK, Roberton AM. The products from lipase-catalysed hydrolysis of bovine milkfat kill Helicobacter pylori in vitro. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007 Mar;49(2):235-42.

  7. Nilius M, Vahldieck T, Repper I, Sokolowski A, Janowitz P, Malfertheiner P. Protease-protease inhibitor balance in the gastric mucosa. Influence of Helicobacter pylori infection. Adv Exp Med Biol. 2000;477:445-54.

  8. Higashi H, Tsutsumi R, Muto S, Sugiyama T, Azuma T, Asaka M, Hatakeyama M. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. Science. 2002 Jan 25;295(5555):683-6.

  9. Weel JF, van der Hulst RW, Gerrits Y, Roorda P, Feller M, Dankert J, Tytgat GN, van der Ende A. The interrelationship between cytotoxin-associated gene A, vacuolating cytotoxin, and Helicobacter pylori-related diseases. J Infect Dis. 1996 May;173(5):1171-5.

  10. Huang JQ, Zheng GF, Sumanac K, Irvine EJ, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1636-44.

  11. Blaser MJ. Role of vacA and the cagA locus of Helicobacter pylori in human disease. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:73-7.

  12. Tombola F, Morbiato L, Del Giudice G, Rappuoli R, Zoratti M, Papini E. The Helicobacter pylori VacA toxin is a urea permease that promotes urea diffusion across epithelia. J Clin Invest. 2001 Sep;108(6):929-37.

  13. Letley DP, Rhead JL, Twells RJ, Dove B, Atherton JC. Determinants of non-toxicity in the gastric pathogen Helicobacter pylori. J Biol Chem. 2003 Jul 18;278(29):26734-41.

  14. van Doorn LJ, Figueiredo C, Sanna R, Plaisier A, Schneeberger P, de Boer W, Quint W. Clinical relevance of the cagA, vacA, and iceA status of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 1998 Jul;115(1):58-66.

  15. Gerhard M, Lehn N, Neumayer N, Borén T, Rad R, Schepp W, Miehlke S, Classen M, Prinz C. Clinical relevance of the Helicobacter pylori gene for blood-group antigen-binding adhesin.Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Oct 26;96(22):12778-83.

  16. Yamaoka Y, Kikuchi S, el-Zimaity HM, Gutierrez O, Osato MS, Graham DY. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production. Gastroenterology. 2002 Aug;123(2):414-24.

 

 

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