前列腺癌专题(一)(转载)
2018年07月11日 【健康号】 罗华荣

前列腺癌发病的罪魁祸首:感染和炎症
转自月下荷花 2016-01-05
前列腺癌前列腺炎
Weir 博士近期在 Nature 杂志上发文,对炎症是否可以引起前列腺癌进行了探讨。

显微镜下观察前列腺癌组织时,经常看到一种奇怪现象:除了癌细胞和一些异常癌前细胞,还有一种看起来蔫蔫的、一副病态的细胞,这种细胞能快速分裂、周边是长期存在的炎症。这绝不是偶然现象,这种现象在前列腺炎、前列腺癌的患者身上很常见。

霍普金大学医学院的病理学家和肿瘤学家 Marzo 博士怀疑炎症既可能是前列腺癌的原因也可能是前列腺癌的症状,目前这种支持这种观点的人不断增加。如果真是这样,也许有一天只需降低机体免疫反应或许就可治疗或预防前列腺癌。

炎症是把双刃剑

免疫系统是个善变的家伙,它能保护机体免受病原体侵犯,将蠢蠢欲动的癌前细胞扼杀;但炎症是机体免疫的作用中心,当控制病原体时,炎症也能对机体产生不必要的损害,所以它是一把「双刃剑」。

过去 20 年里科学家们开始尝试明确慢性炎症究竟如何导致肿瘤。经典范例是胃癌,幽门螺杆菌持续感染可导致胃癌,炎症在肝癌、结肠癌和膀胱癌中似乎也起到了一定作用。
科罗拉罗刹安舒茨医学院的病理学家 Lucia 教授认为大约有 1/5 的癌症要归因于炎症。

来自动物和人类的研究结果显示炎症可能也是前列腺癌的病因,只是目前缺乏明确的证据,因为大部分研究标本都是人离体前列腺标本,最常见原因是因 PSA 增高进行的活检。

PSA 由前列腺产生,浓度增高表示可能患有前列腺癌,但单纯慢性炎症也可导致 PSA 升高,所以患前列腺炎症的男性接受活检的可能性更大,有更多机会发现被忽略的小肿瘤。

Marzo 医师和其同事为了避免这种确认偏倚,采纳了前列腺癌预防试验的研究数据,该试验的研究时间为 1993~2004 年,研究目的是明确非那雄胺能否预防前列腺癌。无论 PSA 水平如何,所有研究期间未行活检的参试者在研究结束后都要进行活检。

试验中共有 400 名男性接受安慰剂治疗,其中一半曾诊断为前列腺癌。通过对非癌性前列腺组织标本的研究发现:78% 未患前列腺癌患者的标本存在炎症,而前列腺癌患者标本中炎症更常见,约 86%,侵袭性更强的高级别前列腺癌患者中则达 88%,这就说明前列腺癌和炎症间存在关联,随着炎症增加,发生癌症特别是高级别癌症的风险增加。

尽管 Marzo 医师的研究证实了炎症和前列腺癌间的关系,但它不能回答究竟哪个是因哪个是果,也不能回答如果去除炎症,是否会降低前列腺癌风险。

感染与饮食

如果炎症确实有助于前列腺癌的发生发展,那么原因是什么?感染可能首当其冲。早在上世纪 50 年代的研究就发现未接受割礼的男性前列腺癌更常见,因此提出前列腺癌可能是由性传播病原体促发,这种病原体在未接受割礼男性中更易发现。以人群为础的研究支持这一假说,特别是淋病、衣原体和滴虫感染与前列腺癌风险增加有关。
虽然这类感染现在可以通过抗菌素迅速控制,但啮齿类动物试验模型显示短期感染即可引发长期炎症反应。霍普金斯大学医学院的病理学家 Sfanos 教授发现将大鼠或小鼠的前列腺细菌感染清除后,腺体内的炎症在动物的余生中仍持续存在,即使单次感染也可导致慢性炎症反应。
性传播细菌和原生菌并不是唯一可侵入前列腺的病原体,由于尿道通过前列腺,前列腺还极有可能持续暴露于微生物。Sfanos 证实与尿路感染有关的大肠杆菌能在啮齿类动物前列腺中导致炎症反应。与皮肤痤疮有关的痤疮丙酸杆菌也能导致前列腺炎症反应:炎症性前列腺组织中可以培养出痤疮丙酸杆菌,这使得人们发现有严重痤疮史的男性死于前列腺癌的风险明显增高。
霍普金斯公共健康学院的 Platz 教授认为,除了感染可能导致前列腺慢性炎症外,饮食也可能是原因之一。研究发现某些特定食物可能会增加或降低前列腺癌发生风险,如富含红肉的饮食(尤其是烧焦的肉)似乎增加前列腺癌风险。Marzo 和其同事发现 PhIP(致癌复合物,全熟肉类中很丰富)饲喂大鼠,前列腺腹侧叶炎症细胞增多,容易发生癌症。
流病学研究显示,具有抗炎症作用的食物如黄豆和绿茶的食物与较低的前列腺癌发生率相关。
Marzo 认为很多因素综合在一起可能是导致前列腺慢性炎症的原因,有些因素具有靶向前列腺的能力,感染性因素和饮食因素就可能是互相联合靶向前列腺并导致前列腺癌的原因。
致癌物的泄漏

Marzo 称那些蔫蔫的、一副病态的细胞为增殖性炎症性萎缩(PIA)。在注意到 PIA 后 Marzo 开始研究前列腺炎症,他发现 PIA 损害中的细胞增殖速度几乎与癌细胞一致,有时 PIA 细胞还与来自前列腺上皮内肿瘤(PIN,通常认为是前列腺癌前病变)的异常细胞相融合,同时 PIA 周边也有慢性炎症征象。总之看起来炎症是最初的表现,然后导致损害的发生。
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图 增殖性炎症性萎缩可能是前列腺癌或前列腺上皮内肿瘤的前体,这种损害多与慢性炎症相关。
炎症细胞能产生导致 DNA 损害的氧化物,并分泌一些传导信号的细胞因子,这些细胞因子对周围细胞的调节非常重要,能促进周边细胞增殖。换言之当存在氧化应激时,PIA、PIN 和炎症细胞混杂处存在遗传学不稳定性和失控的细胞分裂,导致癌症生成第一步。并不是所有炎症细胞都具有抗癌作用,只有部分炎症细胞能阻止癌前损害蔓延,这点仍需进一步明确。

有一种细胞因子叫做生长分化因子(GDF-15),具有调节炎症的作用,能减缓动物结肠肿瘤生长,健康前列腺组织中很常见,而慢性炎症性前列腺标本中很少见,因此 GDF-15 可能在炎症中起到开关作用,对前列腺具有一定保护作用,如果 GDF-15 受抑,就会产生慢性炎症。此外 GDF-15 也可能抑制某些炎症细胞产生的促肿瘤因子,可能对预防前列腺癌有帮助。

可以通过计数和定位前列腺中不同炎症细胞的类型来探讨炎症细胞增加前列腺癌发生的可能风险,首先从已证实与其它癌症发生有关的炎症细胞开始。研究者希望这项工作能够提示哪些炎症细胞对身体有害,哪些对身体有保护作用,明确哪些炎症细胞联合有益,哪些细胞的汇集有害、使癌症发展至更晚期阶段。
医师可以通过体检化验检查来明确癌症患者的前列腺组织中有哪些免疫细胞,此外还要明确哪种类型炎症细胞或更多类型的免疫细胞是否具有预后价值,如果能够提示预后就有可能指导随访检查。
如果能证实感染是前列腺癌发病的原因之一,那么关于炎症的研究工作对预防前列腺癌具有重要意义,可以通过治疗炎症而预防许多前列腺相关疾病。

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