马莎大夫简介: 2008年7月毕业于昆明医科大学院，获内科学风湿免疫专业硕士学位，同年7月进入云南省第一人民医院风湿免疫科工作至今，2014年9月-2015年9月赴北京协和医院风湿免疫科进修学习，2015年9月-至今，在昆明理工大学医学院环境工程专业攻读博士学位，2018年9月到2018年12月赴北京大学第三医院风湿免疫科师从刘湘源教授，学习免疫相关不良妊娠的诊治。工作以来，主要从事类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节炎及免疫相关不良妊娠的临床及基础研究，致力于复杂风湿病的个性化治疗与管理。参与多项国家级和省级科研基金项目，以第一作者发表核心期刊论文8篇，SCI论文1篇。以下是在北医三院进修三个月后的感想和感悟。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

一、为掌握免疫性不良妊娠诊治方法而进修

我作为一名风湿科大夫，说是听着刘湘源老师的课长大的，一点都不夸张。刘老师风湿免疫方面造诣很深，讲课风趣幽默，深入浅出，在各种风湿年会及培训班都是最受大家欢迎的金牌讲者。几年前就关注刘老师所在的北医三院团队创建的《中国风湿病公众论坛》和《湘源患友之家》，从平台中不断更新的前沿知识中了解丰富的风湿病学科发展动态及实用的临床诊治方法。 

近年来，随着风湿病诊治技术的不断成熟，越来越多的风湿病患者在病情得到有效控制的同时有了生育方面的需求，前往门诊咨询生育问题、要求获得备孕指导的患者越来越多。如何评估病情及获得最佳的妊娠时机、调整备孕期用药、应对孕期病情活动、保障孕期母婴安全、指导哺乳期用药等都是很多风湿病患者面临的困惑，也是临床大夫们需要思考和解答的问题。刘老师团队在管理风湿病患者高危妊娠方面也积累了大量的经验，并将其在《湘源患友之家》微信平台上分享，推送的文章干货多，接地气，因此深受基层医生的欢迎。

近年来，不仅仅是风湿病妊娠的患者，不少与免疫相关复发性不良妊娠患者也逐渐被推荐到我们风湿免疫科就诊，其中一些就是带着刘老师的治疗方案到风湿科随诊的，看着那些密密麻麻的检查结果，我们却不会解读，对于如何根据检查结果调整保胎用药更是一无所知。刚开始，我们科室和生殖科往往都不愿意诊治这类患者，能推就推，实际上，不会看是关键，要了解生殖免疫这样的交叉学科对我们传统的风湿科或妇产科大夫而言，本身就是很大的挑战，需要不断学习，并进行学科间交流，才能共同进步。虽然在《湘源患友之家》微信公众号上看了大量复发性不良妊娠患者的成功病例，也通过视频学习了一些关于免疫相关复发性流产的基本知识，对免疫相关不良妊娠有了初步的了解，但当诊疗具体患者时，似乎啥也不会了，有一些患者使用他克莫司、环孢素、免疫球蛋白、TNF-α抑制剂进行保胎治疗时（虽然这些都是风湿科常用药），心里仍很有顾虑，因为并不知晓这些药在复发性不良妊娠方面的应用：这些药能用于保胎吗？哪些情况可以用？具体怎么用？

面对这些不知如何解读化验单和治疗方案，我们意识到必须系统地去学习，才能满足诊疗实际需要。大量患者的迫切需求也促使我们要学习并开展这一亚专业，科室领导非常重视，计划先后派出多名大夫到刘湘源主任科室学习。我很幸运，成为第一个来学习的大夫，非常珍惜这次学习机会，三个月的进修学习收获和体会很多，将体会最深的部分与大家分享。

二、学习的体会和感悟

1.应重视在复发性流产患者中排查免疫因素

在没有来进修学习前，我没想到复发性流产的患者如此之多，如果用数据说话，那么目前将近有20%的育龄期女性出现过反复流产等不良妊娠，而来自上海仁济医院的统计，其中有约70%与风湿免疫病相关（抗磷脂综合征55.67%+未分化结缔组织病32.8%），在进修学习中发现，很多曾经被认为“不明原因的复发性流产”都能找到原因，而且不止一个，这些原因多与免疫相关，我亲眼目睹，由于病人太多，刘主任一号难求，诊室门口要求加号的患者经常将门诊堵得水泄不通。我国目前对复发性流产（RSA）的定义为3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。如果非要经历3次或3次以上不良妊娠的女性才受到重视，才全面排查母体因素的话，那么对这类患者来说是残忍的，因为反复胎停后清宫对患者的身体和心理都是一次巨大的创伤，而且这样反复的人流，将走向人流-盆腔炎-宫外孕-不孕-试管婴儿的恶性循环。所以大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，排除胚胎染色体的因素外就应排查免疫因素。自身免疫病的共同特点是存在某些可检测的自身抗体，病理学特点是: 以血管和结缔组织慢性炎症为基础，病变累及多个系统，当然也不会放过生殖系统。妊娠期胎盘免疫耐受性是保护胎儿正常生长发育，不被母体排斥的重要机制。若妊娠期母体存在的自身抗体与母胎界面的胎盘组织包括滋养细胞及蜕膜细胞发生交叉免疫反应，就会影响胎盘的发生发育，出现包括自然流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限(FGR) 、羊水过少、胎盘梗死、子痫前期等多种形式的不良妊娠。

2.认识到非典型抗体对抗磷脂综合征诊断的重要性

作为一名风湿科大夫，以前之所以不明白复发性流产与免疫异常有何关系，主要是由于我们给患者常规查的免疫相关指标多无异常，关于抗磷脂抗体的筛查，我们仅限于三大抗体，也就如患者说的“查了，没有查出来”。风湿科大夫对抗磷脂综合征也并不陌生，但相信包括我在内的很多大夫并不清楚抗磷脂综合征的分型。抗磷脂综合征分三个亚型:产科型、血栓型和混合型, APS合并不良妊娠被称为产科抗磷脂综合征(OAPS)，其在抗磷脂综合征患者中发生率为51％～68％。抗磷脂综合征除根据不良妊娠表现外,还需检测抗磷脂抗体谱来诊断。常规检查多仅限于抗β2糖蛋白I抗体（GPI）、抗心磷脂抗体(aCL)和狼疮抗凝物(LA)三种常规抗体，这三大项目在复发性不良妊娠患者中的阳性率仅约20%。产科型与血栓型有明显差别，典型三大项目的阳性率和滴度均低于血栓型，很易漏诊，但研究发现，不管低滴度还是高滴度抗磷脂抗体,同样致病, 国际上已把低滴度抗磷脂抗体纳入产科抗磷脂综合征的分类标准。临床中存在很多三大常规抗体均阴性的符合APS临床诊断标准的“血清阴性APS”患者。有研究显示，这些三大常规抗体阴性的患者中，68％可以检测到至少一种的“非典型”抗磷脂抗体，且这些患者按APS治疗后的妊娠结局多得到明显改善。这些“非典型”抗磷脂抗体包括：抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体、抗磷脂酰乙醇胺、抗膜联蛋白 A5、抗膜联蛋白 A2、抗波形蛋白/心磷脂复合物、抗蛋白 S 抗体、抗蛋白 C 抗体、抗凝血素抗体和抗β2GPI 结构域 1 抗体等。这类新型抗体的临床意义还未完全阐明，但都提示凝血功能异常及血管内皮功能损伤，并可能与不良妊娠相关。尽管这些抗体在RSA中临床意义还在进一步验证中，且未被纳入到目前抗磷脂综合征的分类标准中，却可以帮助我们找到三大抗体阴性的RSA患者造成不良妊娠的部分原因，更重要的是让我们不再犹豫，有依据开始针对APS的治疗，改变妊娠结局。事实证明，数以千计的成功案例从APS的治疗中获益，成功获得了健康的宝宝。相信随着这些患者临床数据的积累，终将改写抗磷脂综合征的分类标准。

3.认识抗磷脂综合征临床表现的多样性

刘老师给我布置的演讲题目是“羊水过少与免疫”，通过查阅文献，深入学习了羊水减少与免疫的关系，对“羊水过少与免疫”有了一些自己的体会。如果把胚胎发育过程比喻成一枚果实的成熟过程，那么树根与树干能否输送充足的养分决定了果实生长状况，脐带就像树干，而胎盘就像树根，脐带扭转及胎盘功能障碍都将导致胎儿生长发育受限。羊水减少若排除胚胎异常的因素，很大程度上都是胎盘功能障碍的结果，常伴随胎儿宫内发育迟缓，一旦出现临床可发现的羊水明显减少时，提示胎盘功能低下已经持续很长时间，往往难以逆转，所以对于胎盘功能下降的早期监测尤为重要，通过监测宫动脉阻力、脐动脉阻力和凝血来了解胎盘血供状态，及时发现血供不良的蛛丝马迹。在检索刘老师《好孕明星》成功案例后发现，不良妊娠史有羊水减少的患者中，大部分都是APS的患者，经过积极治疗后，再次妊娠未再出现羊水减少。目前基础研究也显示：不论是经典的三大抗磷脂抗体还是不常规检测的抗磷脂抗体，都可以通过促血栓形成及炎症机制损伤胎盘，影响胎盘的发生发育，造成胎盘梗死，进而导致胎盘源性相关并发症的发生，包括自然流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限、羊水过少、胎盘梗死和子痫前期等，再一次印证刘老师常说的抗磷脂综合征临床表现是多样的，所以在遇到既往出现过严重羊水过少的患者，完全有必要筛查血清抗磷脂抗体，避免漏诊抗磷脂综合征，防止下次不良妊娠的发生。

4.向患者学习，感恩并赋能于患者

刘老师总教导我们要向患者学习，很多用心的患者对于自己疾病的了解非常全面，在学习写表格病历的初期，他们对于表格病历中要求的检查项目如HCG翻倍的判读，计算孕囊大小是否在正常范围内等比我们这些初学者知晓得更清楚。我们会采访那些成功怀孕的患者，他们会非常详细地跟我们讲解他们的检查异常项目及治疗方案，以及治疗过程当中遇到新问题后的用药调整，帮助我们“快速入门”。来自遵化人民医院的郭明姐姐在她的总结中提到，这些患者都是学习型患者，确实如此，他们从“湘源患友之家”，“添乱帮”以及很多不良妊娠的相关学习平台中了解了很多关于RSA的基本知识，自己不断地学习，对照自身情况，往往自己就能够发现一些导致反复不良妊娠的线索，又能够通过学习更加理解和认同大夫的治疗方案，并配合后续的治疗及复查。感恩患者始终信任我们，即使保胎失败后也依然坚持相信我们，给我们继续调整治疗方案的机会。在他们身上，我感受到最多的是“坚持”，一次次失败，一次次重头再来，很多时候不是看到希望才去坚持，而是在绝望中坚持下来才看到希望，最后他们都圆了自己做母亲的梦想。

在备孕这条路上，他们有太多的辛酸和坎坷，问诊过程中，刘老师关切的话语往往会触碰到他们内心最脆弱的部分，所有压力与委屈在那一瞬间释放，常常泣不成声。刘老师总爱说：“你早来，早就成功了”，这句话有非同寻常的力量，带给这些在艰难中前行患者信心和温暖。患者遇到刘主任，他们是幸运的，刘主任是我见过的最重视患者教育的医生。用现在流行的话说，就是他总是赋能于患者。不断更新的表格病历（A4纸18页）里面融汇了大量需要掌握的RSA基本知识，被我们和患者奉为宝典，一些患者的表格病历由于常常翻阅学习，都已经破旧得不成样子。表格病历中设计了检测题目，目的让患者通过测试记住那些关键信息，为他们节约时间和金钱，少走弯路。他在帮助患者治疗疾病的同时，教会患者自己观察病情，自我监测，如如何把握用药时机和剂量？如何通过HCG翻倍情况了解胚胎发育情况等，让患者参与到疾病的自我管理中，能初步判断一些用药中出现的问题，告知基本的解决方案，减轻患者备孕及孕期的焦虑情绪，减少就诊次数。刘老师建立了一种新的诊治模式，为患者参与疾病管理创造了一种新的尝试和可能。

在医患关系紧张的今天，我们都认为跟备孕及怀孕的患者进行用药谈话是最困难的事，因为“是药三分毒”的观念已根深蒂固。即使在未使用任何药的情况下都难以保证百分之百避免出生缺陷，更何况是用药的情况。如何让患者理解用药的获益远远大于风险，知晓用药的意图，同意用药，刘老师是用“医生和老患者同时教育新患者”完美解决这一难题。给出治疗方案后，要求患者阅读表格病例中详细的用药说明及注意事项，不清楚的地方及时反馈，由助手负责解答问题。通过患者教育，尽可能地实现信息对等，让患者掌握治疗的主动权与选择权，参与到治疗决策的制定中，大大提高了依从性，也获得了满意的治疗效果。

5.用智慧审视用药的合理性及安全性

关于保胎用药，对于那些胎停次数少且诊断相对单一的患者，刘老师往往只选择基础方案（阿司匹林+美卓乐+羟氯喹+低分子肝素），希望用最少的药物帮助患者获得成功，最大程度地降低用药风险。当基础方案失败后才会使用加强方案。但不少患者本身导致RSA的病因就并不单一，需要有针对性地综合治疗，正如一剂好的中药汤剂，包括君臣佐使相辅相成的用药。只有了解各种药物在治疗中的作用及地位才能更好地理解用药的合理性，并体会精准治疗及个性化治疗方案。例如一个患者诊断为抗磷脂综合征、桥本甲状腺炎、亚临床甲减、维生素D缺乏、叶酸代谢基因突变、子宫动脉阻力高，而这些因素都有可能是不良妊娠的原因，都将决定她下一次的妊娠结局，故她的治疗方案会涉及到多种类型的用药，包括APS的基础方案阿司匹林、低分子肝素、小剂量激素和羟氯喹，改善甲状腺功能的优甲乐，补充诱导免疫耐受的骨化三醇、改善叶酸代谢的活性叶酸（5-甲基四氢叶酸）、降低子宫动脉阻力的硝苯地平等，这些有时甚至会被医界同行指责为过度用药，而这些药物在孕妇用药指南推荐中都是在相对安全和被接受的范围内，如果我们明白每一个药在治疗中的价值和意义，还会认为这是过度治疗，过度用药吗？

6.重视知识更新，不保守，不盲从

刘主任精湛的医术已无需赘述，上百面致谢的锦旗，数以万计的粉丝就是最好的答案。刘老师是一个终身学习者的典范，他似乎有一个可以无限扩充内存的大脑，超强的学习能力，将最新的研究进展转化为临床诊断和治疗的工具，积极借鉴国际前沿RSA的诊治方法，不保守，不盲从，所有治疗用药都有据可循，并将其放到实践中进行验证，形成自己的临床经验。刘老师对于进修大夫，总是将这些宝贵的临床经验倾囊相授。他严谨、精益求精，拥有强大的执行力，想到立刻去做，把想法变成行动，把行动变成结果。三个月时间内，把表格病历由第49版改到今天的第59版，不断完善，从不拖沓，从不将就。

在进修即将结束之际，感谢刘老师和科室老师们悉心指导，为我打开了一扇走进生殖免疫的大门，让我开阔了眼界，学习了新的技能，更深切感受到了大师们的精湛技艺和渊博知识。他们对事业的热爱和对患者的无私关怀让我再次认识到医学这门有温度的科学所蕴含的巨大魅力，这将深远地影响我的职业规划和成长轨迹。即将回到家乡，踏上诊治免疫不良妊娠的实践之路，我深知要解患者之病痛，造福家乡的患者，需要我们不断学习，在现有复发性流产诊治共识和指南基础上，不断克服困难，在争议中砥砺前行。免疫相关不良妊娠的诊疗新方法要被广大患者和大夫认可，还需要时间，还需要我们进一步加强与妇产、生殖遗传等多学科密切合作，互相协作，积极探索，也许困难和质疑会比想象多，但有刘老师的指引，我将不畏艰险，勇往前行。

（2018-12-25 ）