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丙型肝炎病毒（HCV）感染在很大程度上与肝外合并症相关，如免疫系统失调、神经精神疾病和心脏代谢改变等相关疾病（图1）。肝外合并症的存在会对HCV感染患者的预后产生不利影响。目前已有各种研究表明，清除病毒对肝外疾病的发生和转归具有积极影响。


图1  作为一种全身性疾病，HCV感染不仅可导致肝脏并发症，还可导致肝外疾病，如免疫相关疾病、神经精神疾病和心脏代谢改变。

HCV感染和免疫相关疾病

HCV感染患者发生免疫相关疾病的风险增加，如发生HCV相关混合性冷球蛋白血症（MC）及其并发症（包括B细胞非霍奇金淋巴瘤）。

冷球蛋白血症是指在低于37℃的温度下，血清中出现沉淀的免疫球蛋白。HCV感染患者的MC患病率较高，40%～60%的HCV感染患者存在循环冷球蛋白，其中5%～10%会发生危及生命的全身性血管炎、皮肤血管炎、肾脏受累伴膜性增生性肾小球肾炎、神经病变和关节痛等临床后果。

目前已有各种研究表明，冷球蛋白血症综合征是持续病毒学应答（SVR）的不良预测指标，并且MC的临床免疫应答与病毒学结局密切相关。多项研究均报告了直接抗病毒药物（DAA）对SVR的良好临床反应，虽然在病毒学根除后，仍有一部分患者会继续出现MC症状。

HCV感染和神经精神疾病

最近的一项欧洲共识强调，与一般非感染人群相比，HCV感染受试者的重度抑郁症、焦虑症、双相情感障碍和精神分裂症患病率更高。此外，其他研究已证实HCV感染患者出现乏力以及认知功能恶化的几率很高。

HCV感染在导致神经精神疾病中的直接作用的进一步间接证据来自最近的研究，研究表明，通过DAA进行病毒学根除，在开始治疗仅2周后即可显著改善“患者报告结果”（PROS），主要改善患者的乏力和情绪状况。

值得注意的是，通过比较接受DAA治疗与接受安慰剂治疗的患者的PROS变化，进一步证实了病毒学根除对PROS的影响：研究强调仅在接受DAA治疗的患者中PROS得到改善，表明SVR在改善患者的神经精神状况中的直接作用。此外，现有证据支持轻度和晚期肝病患者的PROS改善。

HCV感染、胰岛素抵抗、糖尿病和脂质代谢

人体临床研究表明，相对于未感染或HBV感染个体，丙型肝炎患者的稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著更高。此外，也有研究表明HCV感染和2型糖尿病之间存在相关性。最近的一项荟萃分析报道，HCV感染患者患糖尿病的风险比未感染个体高1.5倍。

通过评估病毒学根除对葡萄糖和胰岛素稳态影响的研究，进一步间接证实了HCV感染与IR/糖尿病之间的联系。临床研究显示，接受DAA治疗后达到SVR的HCV患者胰岛素敏感性和血清血糖水平有所改善，且发生糖尿病的风险降低。此外，研究显示在肝移植的情况下，接受DAA治疗后达到SVR对血糖稳态具有临床积极影响，在既往诊断为空腹血糖受损的移植受者中，清除HCV与移植后糖尿病发生风险降低和血清葡萄糖水平降低相关。

HCV感染与血脂变化相关，且肝脏脂肪变性的患病率更高，这些发现使HCV感染与代谢合并症之间的关系得到了进一步的研究。

HCV感染和肾损伤

目前，已有证据表明HCV可通过多种方式诱导肾损害，最常见的是冷球蛋白血症性肾病，其次是膜性增生性肾小球肾炎和膜性肾病。然而据推测，HCV感染还可能通过增加代谢紊乱如IR、糖尿病和血管损伤（众所周知的肾病危险因素），进一步导致肾损害的风险。

HCV感染和心血管疾病

过去几年，研究评估了HCV感染与心血管损害之间的潜在相关性，结果显示HCV感染的以下几种心血管疾病的患病率/发病率较高，包括动脉粥样硬化、卒中、心肌梗死、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心肌炎和心力衰竭。

HCV对心血管风险作用的进一步间接证据来自对病毒学根除影响的研究。近日有研究证实，在HCV感染导致的晚期慢性肝病患者中，病毒学根除导致内膜中层厚度有所改善。此外，在接受基于聚乙二醇干扰素（PEGIFN）和DAA抗病毒治疗的HCV感染患者中进行的大型队列研究显示，SVR降低了总体心血管或主要心血管事件的风险。

总结

HCV感染是一种与肝和肝外合并症相关的全身性疾病。横断面和队列研究表明，HCV感染增加了MC、非霍奇金淋巴瘤、神经精神疾病和心脏代谢改变的风险，包括糖尿病、脂肪变性、肾损伤和心血管改变。

通过干扰素和直接抗病毒药物进行持续病毒学根除，已证实对肝外合并症的发生和结局存在有益作用，这表明无论肝损害的严重程度如何，所有感染者必须根除HCV感染。初步证据表明，病毒被清除的患者心血管结局得到改善，但仍需要大型前瞻性研究来研究这一临床相关问题。