随着人类对于癫痫病产生机制了解的逐渐深入以及癫痫外科的广泛开展，越来越多的新近出现的医疗技术被应用到这一领域内。在癫痫外科术前评估以及癫痫网络研究中诸多技术已经被广泛使用多年，比如V-EEG(录像视频脑电图)，ECoG(皮层脑电图)，MRI(核磁共振成像)和fMRI（功能核磁共振成像）, SPECT（单光子发射计算机断层扫描成像）和PET（正电子发射断层扫描）, MEG（脑磁图）等。但是正如没有绝世灵丹妙药一样，任何一种在癫痫治疗和研究中使用的技术都有着自身内在的缺点和不足。因此，科研人员投入了极大的热情不断的开发着新的更加完美的技术。联合EEG和fMRI技术是其中最具典型的代表，诸多学者正在实践应用中不断积累经验，逐渐完善这一技术。本文将系统的综述EEG-fMRI的基本原理，目前在癫痫外科术前评估和癫痫网络研究中的应用情况以及需要解决的问题等方面。   北京儿童医院儿童功能神经外科方铁

    基本原理

EEG-fMRI联合技术同步化的使用了EEG和fMRI两种技术。在监测脑电图发现异常脑电活动的既定时间内记录功能核磁共振的影像学信号改变。这一技术的核心之一是血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）。在了解这一核心技术前，我们应该简单的了解fMRI的原理。

    fMRI信号的生理学机制

人类神经活动的增多往往伴随着脑组织氧代谢率的增加及局部血流量的增多。研究表明，人脑在接受视觉、听觉等刺激或局部肢体活动时，相应功能脑区的耗氧量增加，同时机体通过一系列调节使局部血流量增加，使增加的血氧含量超过耗氧量，导致局部毛细血管及静脉血中去氧血红蛋白浓度相对降低。去氧血红蛋白是顺磁性物质，在T2WI上表现为弱信号，而去氧血红蛋白浓度的降低则使得T2WI上该部位MRI信号增强，这就是血氧水平依赖(blood oxygen level－dependent，BOLD)信号的变化及其病理生理机制。功能性磁共振可以通过一系列的快速扫描捕捉瞬间的局部血流动力学变化并最终获得其功能图像，提示用fMRI观测神经中枢活动的可能性和可靠性。由于对功能活动(感觉、行为和认知)、神经电活动与fMRI成像之间的信号转换特点尚不明确，所以目前:(1)无法精确建立有助于构建脑功能图谱的fMRI反应时程模型;(2)无法由fMRI信号准确推断出潜在的神经活动。

EEG-fMRI的生理学机制

血液动力学变化与脑神经活动之间存在着密切联系，是fMRI的基础。当神经元异常兴奋时（比如出现癫痫病理性放电时），异常脑电活动引起脑血流量显著增加，同时耗氧量也增加，但增加幅度较低，其综合效应是局部血液氧含量增加，去氧血红蛋白的含量相对减低，后者是顺磁性物质，可产生横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应，它的含量降低引起T2加权像(T2WI)信号增强。也就是神经元的异常兴奋能引起局部T2加权像(T2WI)信号增强，反之，T2加权像(T2WI)信号也能相对的反应局部神经元活动水平，同时信号的改变程度与磁场强度成正比。这就是EEG-fMRI技术中血氧水平依赖（BOLD）效应的基本原理和生理基础。

BOLD理论是80年代华盛顿大学神经及放射学专家Raichle及其学生Fox等以PET实验为基础提出的。他们认为特定的脑区（如运动中枢、语言中枢）活动（如动手、讲话）时，局部脑组织血流和代谢增加，但增加的程度不匹配造成该脑区信号的改变。利用不同的条件组合可以活体观察人大脑对各种任务（包括低级的运动感觉和高级的记忆认知）的反应。BOLD-fMRI技术出现于20世纪90年代初，美国Bell实验室的日本学者Ogawa Seji首先发现不同CO2浓度下猴子视觉皮层的MRI信号不同，虽然他1990年即报道了该现象但未做过多解释和重视（130）。几乎同时，在哈佛大学麻省总医院的台湾学者Kong KK及Bandettini采用对比剂灌注的方法，首先采用MRI技术发现了人视觉皮层受光刺激时的反应。到1992年，Ogawa（131）引进了BOLD理论来解释其1990年的实验，并获得诸多学者的认同。

尽管癫痫是脑功能异常状态，但大量的证据表明神经活动和血管之间的耦合作用仍然正常存在；在癫痫的异常的电生理活动过程中会伴随相应的血液动力学和代谢变化（43,44）。在视频脑电出现异常脑电图的既定时刻，可以通过fMRI来检测异常脑电活动伴随的BOLD的信号改变出现的位置和范围。Detre（132）和Jackson最早将脑电图技术和功能核磁技术结合使用，充分结合了脑电图的时间分辨率高和核磁共振技术的空间分辨率高的优点，比较成功的获得了多模态数据。

EEG-fMRI技术中的fMRI主要产生两种信号，所谓的“阳性”信号和“阴性”信号。“阳性”信号依据信号强度的不同常常为fMRI图像上的黄色至橙色，表示血流代谢增加。“阴性”信号为不同强度的蓝色，表明血流代谢减低。出现棘波的区域突触活动增加因而血流代谢增加，常常出现“阳性”信号。Gotman（75, 133, 134）等认为“阴性”信号可能是γ-氨基丁酸（GABA）抑制细胞代谢造成的。BOLD的阴性信号常常出现在血液供应动脉的分水岭区域（例如枕叶）或者癫痫病灶的对侧脑区，因此这可能同血流再分配有关。产生癫痫放电的区域血流增加进而出现盗血现象造成某些区域血流降低出现功能降低状态；此外在癫痫活动中大脑的默认网络可能处在负激活状态，因而产生了阴性信号区域（98, 135）。枕叶区域也常常出现同异常脑电活动不相关的fMRI阳性信号，De Munck JC（136）等认为癫痫患者发作间期的异常放电可能影响患者枕叶区域血流的变化从而影响阿尔法节律，进而产生枕叶的fMRI信号的改变。

在癫痫灶定位中的临床应用：

1. 癫痫外科术前评估：

癫痫外科术前评估中至关重要的一步是确定癫痫起源带（癫痫灶）的位置和范围。癫痫灶是指引起临床癫痫发作起始的脑皮质区或者皮质下核团。癫痫灶的概念实际上是一个理论上的概念，真正确定癫痫灶是靠术后癫痫症状是否消失来判断的。目前尽管使用多种技术包括使用颅内电极置入技术，仍然有约15%的症状性癫痫患者因为无法准确找到癫痫起源带而放弃手术（137）。大量的动物试验和前期的临床试验研究表明EEG-fMRI联合技术利用分析癫痫患者发作间期或者发作期异常放电对应的血流代谢变化能够比较准确地定位癫痫起源位置和范围。EEG-fMRI技术非侵袭性的记录癫痫活动相关的血流代谢改变，在40–80%的成人局灶性癫痫患者中，EEG-fMRI能够发现明显的局灶的BOLD信号的改变。而这些局灶的BOLD信号改变中的50–100%同手术后证实的癫痫起源灶相吻合(133)。EEG-fMRI能够提供其它检查所不能够提供的关于癫痫起源范围和癫痫异常放电扩散路径的信息。Lemieux(138)等证实即使对于影像学没有结构性改变的癫痫患者，EEG-fMRI也能够发现相对的局灶性BOLD信号改变。Benar（137）等通过立体定向脑电图（SEEG）也进一步证实了EEG-fMRI对癫痫灶起源和传播路径定位的准确性。Salek-Haddadi和Gotman（133）等指出EEG-fMRI联合技术可以在癫痫外科的临床术前评估中进行广泛的应用。

目前的非侵袭性的癫痫评估技术包括发作间期和发作期头皮脑电图，SPECT，SISCOM(Subtraction Ictal SPECT Co-registered to MRI)技术，MEG和PET，但是每种技术都有着各自的缺陷。比如，头皮脑电图和MEG对深部起源的异常放电不敏感。MEG使用的偶极子技术目前仍然存在很大争议。PET和SPECT的空间分辨率和时间分辨率较差，它们只能定位区域性代谢异常，不能够进行局灶性定位。另外，MRI对于许多皮层发育不良的病灶（尤其是非Taylor型皮层发育不良）还不能明确的显示出结构异常。同时，影像学显示的结构异常范围常常小于癫痫起源区域（139, 140）。尽管许多学者认为SISCOM技术的准确程度很高，但是其临床应用比较困难，需要多学科配合和专业的护理队伍，因而不容易广泛应用。另外，SISCOM是否代表癫痫产生的起源区域或者是传播途径，目前还没有肯定的认识（141）。而目前在癫痫外科中最棘手的病例在于那些影像学阴性的癫痫病例。对于这些问题的解决，现在使用的唯一公认比较准确的方法是放置颅内电极（75）。而颅内电极带来的手术风险和经济负担都是非常巨大的（143）。颅内电极记录的皮层脑电图的缺点还在于空间分辨率略低（25px3）。另外，因为放入的电极有限或者手术风险较大等原因，有可能遗漏某些重要的区域。联合使用EEG-fMRI可以在放置颅内电极前进一步明确癫痫起源的可能位置，因而会明显的减少颅内电极植入的数量和放置错误的产生率（142）

    EEG-fMRI使用BOLD的连续序列分析发作期的fMRI信号随着时间的改变，进一步明确癫痫起源的位置范围和传播的路径。从而为癫痫病灶切除或者植入颅内电极提供明确的信息。另外，发作期脑电对应的fMRI的信号改变有可能为闭合环路刺激系统的植入，以及基因和药物输入系统安装到癫痫起始区域皮层提供明确的靶点信息。

Zijlmans（144）等提出EEG-fMRI在癫痫外科临床应用的指征：⑴ MRI阴性的非颞叶癫痫，特别是怀疑异常放电为深部起源时。⑵怀疑是多灶性癫痫时，EEG-fMRI可以帮助分析多个癫痫灶在造成癫痫发作时的相互关系从而可能明确谁是最可能的致癫病灶。⑶需要进行颅内电极置入，尤其是需要置入深部电极时。⑷当癫痫病灶的侧别和具体位置判定的相关的诸多信息出现相互矛盾时。⑸患者的临床症状具有明确的定位价值，但是同头皮脑电图提供的信息不符合时。

2.      癫痫网络研究：

EEG-fMRI技术在癫痫网络的研究中具有重要的作用。这种技术能够无创的提供在整个大脑皮层以及皮层下区域中究竟那些皮层或者核团参与了癫痫的起源和传播过程，也就是确定癫痫灶的位置和播散路径。尤其是利用序列分析技术时时的观察fMRI信号变化更能够观察异常放电的产生和传播整个过程，这对于癫痫产生机制的研究具有重大意义。在灰质异位的病例中有许多是多发的异位灰质，有些是两侧半球对称出现的异位灰质。这样的病例常常被认为接受手术治疗的希望很小，因为很难确定究竟是那个异位灰质造成癫痫起源和每个异位灰质在癫痫播散过程中起着什么样的作用。通过EEG-fMRI可以深入的研究每一块异位灰质在癫痫的产生和播散中的作用，为进一步的颅内电极植入提供非常有意义的信息。甚至可以提前判断切除那一块异位灰质可以阻断癫痫的产生或者传播，从而达到治疗目的（134, 145, ）。同颅内电极置入相比，EEG-fMRI优点在于无创和能够同时研究整个大脑的网络。在研究癫痫网络时，发作期EEG对应的fMRI更具有研究价值。在肿瘤，脑外伤和脑血管病造成的癫痫中，EEG-fMRI能够提供癫痫灶和病灶间的相互关系，这能够进一步阐明这些疾病产生癫痫的机制，为外科手术治疗继发性癫痫提供理论依据进而明确手术需要切除的最小范围。在结节性硬化的患者中，EEG-fMRI能够明确究竟哪一个结节是癫痫异常放电的起源以及范围大小，同时明确哪些结节参与了癫痫的传播和诸多结节在癫痫产生和传播中的相互关系。这能够极大的提高结节硬化癫痫患者的手术疗效。相对于PET，SPECT以及发作期SPECT而言，EET-fMRI的准确性更高，空间和时间分辨率都远高于其它技术。

    另外，在原发性癫痫比如失神癫痫，肌阵挛癫痫等产生机制的研究中，EEG-fMRI也提供了丰富的信息来源。目前利用EEG-fMRI技术的研究发现，失神癫痫的产生既包含了皮层机制参与同时也包含了丘脑机制的参与，这将会结束皮层源学说和中心脑学说这两种学术观点的长期争论(146)。

目前存在的问题

EEG-fMRI技术具有EEG的时间分辨率高和MRI技术的空间分辨率高的优点。同时，这种技术对设备的要求不高，成本较低，技术较容易掌握。但是，同时我们也不得不承认目前的EEG-MRI技术还有着许多需要完善的地方。

目前EEG-fMRI技术中最主要的问题是在检测过程中出现的脑电和核磁图像伪迹问题。这表现在出现假性的棘波异常放电以及在fMRI上的假性阳性信号。患者的心跳，呼吸，核磁扫描的噪声，患者的运动以及电极数据传输光导纤维的微小移动都会对脑电图以及MRI信号产生很大的干扰。尤其是在血流丰富的部位（比如丘脑等结构），伪差更加明显（133）。实验研究表明患者在扫描时头部的晃动可以产生同棘波非常相似的异常脑电。针对这些问题目前已经出现了许多种解决方法。比如，电极传输光纤需要沙袋固定，患者的头部可以使用真空枕进行固定。患者的心跳和呼吸造成的伪迹需要特殊的软件进行过滤。患者扫描时头部安装运动传感器，时时检测患者是否有头部晃动，在分析fMRI图像信号前进行核磁信号处理，减少运动伪差等(147)

    另外的问题在于EEG-fMRI技术目前还没有统一的标准，比如关于fMRI信号计算的数学模型（也就是常说的算法）并不统一，不同的研究中心使用不同的软件计算模型。EEG-fMRI信号中的阴性信号目前还没有比较确切合理的统一解释。在临床应用中常常发现无法解释的同头皮脑电相矛盾的阳性信号，这是否是颅内高频放电对应的fMRI信号改变目前还不得而知（因为头皮脑电记录不到这一高频放电）。其次，EEG信号、血氧含量变化和脑神经活动间定量的生理学关系尚不完全清楚。人类正常脑功能活动对应的fMRI信号目前并不十分了解，因此EEG-fMRI对应的信号改变是否受人脑正常生理活动信号的影响目前还是未知的(148)。此外，头皮脑电记录的是皮层表面的脑电活动，而BOLD反应的是整体的脑血流代谢改变，它们并不完全是一一对应。因此EEG对应的fMRI信号改变可能并不简单反映皮层的血流变化，结果解释起来要复杂许多。

结论：

EEG-fMRI联合技术从出现到目前逐渐开始应用到癫痫的临床研究中不过十几年的时间，但是这种技术同其它技术相比的优点和强大的潜在价值已经非常明显（145）。fMRI采集速度快，最快可以达到30ms，而PET是分钟级的时间分辨，fMRI可以对大脑的活动进行四维成像，而PET仅能三维。并且，即使三维成像，PET的空间分辨率也较低（仅5mm），而MRI是微米级、超高场的磁共振显微镜技术甚至是数微米级的技术。最主要的是，MRI方便、便宜，而且不需要注射对人体有害的具有放射性的示踪剂。具有无创伤性、无放射性、较高的时间和空间分辨率、能够多次重复连续操作等诸多优势。它测量相对信号，通过脑组织代谢变化间接反映神经系统活动。在时空分辨率、无侵入性和实用性等方面有着明显优势。

fMRI能够描述癫痫病灶的功能特性。并以其高度的时间和空间分辨率定位与癫痫发作相关的临床和亚临床期脑功能活动，借此增加对癫痫病理生理机制的了解。准确定位癫痫灶和周围的功能区皮层，可应用于癫痫手术方案的制定，确定癫痫灶的切除范围，颅内电极置入的区域以及手术预后的评估。联合EEG和fMRI技术分析部分性癫痫患者发作间期棘波可能用于区别痫性放电的起源和扩散，确定真正的致痫源；对特发性全面发作癫痫患者，可了解其发病机制、累及范围及可能的起源。EEG-fMRI技术对于癫痫外科至少可以缩小癫痫灶的怀疑范围，以利于进一步进行MRI分析或者指导进行颅内电极置入。

    但是我们也应该明确EEG-fMRI技术在大规模的应用到临床治疗前仍然需要不断完善。这不但体现在这种技术的本身需要进一步的改进，同时还需要应用这种技术的临床医师不断完善和稳定技术操作，建立统一的操作参数。在临床工作中通过同目前已经比较成熟和公认准确的颅内电极技术和SISCOM等技术进行比较来判断所应用的EEG-fMRI技术的准确程度和是否需要改进参数。我们相信稳定的经过验证的EEG-fMRI技术在临床工作中肯定会为癫痫病研究者和患者提供不可或缺的研究工具和治疗帮助。