原创 肿瘤标志物在临床中的意义
2020年03月27日 【健康号】 肖晖

肿瘤标志物(tumor marker)是指由肿瘤组织产生的反映肿瘤自身存在的化学物质。可用于肿瘤的诊断、预后和疗效观察。主要有以下几类:①癌胚蛋白(oncofetal proteins),如甲胎蛋白、癌胚抗原;②肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens),如CA19-9、CA125;③酶(enzyme),如乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶;④特殊血浆蛋白(special serum proteins),如β2-巨球蛋白、本周蛋白;⑤激素(hormone),如降钙素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素;此外,原癌基因、抑癌基因及其产物也被越来越广泛地用作肿瘤标志物。首都医科大学附属北京同仁医院普外科肖晖
    用肿瘤标志物测定肿瘤在临床上已应用了许多年,为临床的诊断和疗效观察起了很多的作用。为了提高诊断的准确性,临床上常将几项相关的标志物组成联合标志物组,同时对某一肿瘤进行检测。
(一)癌胚蛋白
    在个体发育中,一些蛋白质只在胎儿期表达,但成年动物细胞发生癌变时,出现去分化现象,一些关闭的基因被激活,重新分泌胚胎时期特有的蛋白,称为癌胚蛋白。
    甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP):正常成人血清中含量为5.8μg/L以下,男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生,在妊娠5个月时达高峰,出生时下降。胎儿出生后1年,血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志,血清AFP测定结果大于500μg/L以上,或含量有不断增高者,更应高度警惕。
    癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):为存在于结肠癌及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白。由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成,通常在妊娠前6个月内CEA含量增高,出生后血清中含量已很低下,健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L。胃肠道肿瘤时因极性消失,CEA反流入淋巴或血液而而使血清CEA升高,当CEA高于20μg/L时,则意味着可能有消化道肿瘤。
    胰胚胎抗原(pancreatic oncofetal antigen,POA):是一种糖蛋白,正常人群血清中小于7U/ml。胰腺癌的POA的阳性率为95%,其血清含量大于20U/ml,当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高,但阳性率较低。
(二)肿瘤抗原
    肿瘤抗原(carcinomic antigen,CA,也可以写作cancer antigen)是肿瘤细胞膜的结构成分,各不相同,为糖蛋白或糖脂,也叫糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系(株)中鉴定出来的,所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。
    CA15-3:由分泌性上皮细胞(如乳腺、肺、胃肠道、子宫的)分泌,正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性,在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高(大于30U/ml),但可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇(约8%)中CA15-3也有升高。
    CA19-9:是一种糖脂,正常人血清中小于37U/ml,85%-95%的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后,CA19-9浓度会下降,如再上升,则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高,若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。
    CA125:是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物,正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎,急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高,CA-125升高还与肿瘤复发有关。
    CA50:抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。正常人血清浓度小于20U/ml。一般认为,CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物。
    PSA:前列腺特异性抗原(prostate specific antigen),是一种丝氨酸蛋白酶,为糖蛋白,发现于前列腺和精浆提取物,是前列腺癌的特异性标志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。
(三)酶类标志物
    肿瘤状态时,机体的某些酶活力或同工酶谱将发生改变,因此检测血清中某些酶的活性是否异常、或同工酶谱是否发生改变,也是肿瘤诊断的重要途径之一。
    前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase,PAP):酸性磷酸酶是溶酶体的标志酶,前列腺组织中其活性较其他组织种高出l00-1000倍。未转移的前列腺癌PAP正常或轻度上升。己转移的前列腺癌患者血清中,PAP活力增加可达正常值几十倍。但前列腺肥大、胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、何杰金氏病、多发性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高。
    乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH) :LDH总活性在肿瘤患者血清中升高.但许多疾病如心肌梗塞、感染和恶性贫血均可见LDH升高。而在恶性淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者血清中异常增高。经治疗病情好转时LDH下降,复发时又上升。LDH有5种同功酶。在恶性肿瘤时LDH4和LDH5增高,而LDH1和LDH2相对减少。原发性肝癌时LDH5>LDH4,而继发性肝用时则LDH4>LDH5。
    α-L岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase,AFU):也是一种溶酶体酸性水解酶,是原发性肝癌的一种新的诊断标志物,广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中,参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患(包括良、恶性肿瘤)。
    碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP):为糖蛋白,在肝、骨和胎盘组织中合成,是检测原发性骨癌和肿瘤向肝/骨迁移的标志物。
    γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT),是细胞膜上的糖蛋白,用4%-30%聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将血清γ-GT分成12-13条酶带。自阳极起其中I'、II及II'酶带为原发性肝癌所特有,对AFP阴性肝癌的诊断有一定参考价值。
    神经原特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE):烯醇化酶是糖酵解的关键酶。有5种同工酶,NSE为神经原和神经内分泌组织特有,是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。
    谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST):GST有三种同工酶(α、μ、π),其中GST-π可作为消化道恶性肿瘤的标志物。
    其它的一些酶:如醛缩酶、半乳糖转移酶、碱性磷酸酶、5’磷酸二酯酶等的同工酶也可作为某些肿瘤的标志物。
    端粒酶(telomerase):是一种反转录酶,可修补端粒序列。在正常机体中除少数干细胞和生殖细胞外,体细胞中端粒酶均处于失活状态,但是几乎在所有肿瘤细胞中均可检测到此酶的活性,因此可作为肿瘤标志物。
(四)激素
    非内分泌癌组织中出现激素样物质,称为异位激素。内分泌腺癌使分泌的激素增加,称为原位激素异常。这两种情况均可作为肿瘤诊断的依据。
    降钙素(calcitonin,CT):是32个氨基酸组成的多肽激素,甲状腺髓样癌、肺腺癌及小细胞肺癌的病人,血清CT明显升高。血清CT过高应高度警惕早期肺癌的可能。乳腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、上颌窦癌、膀胱癌等亦可见CT升高。某些良性疾病如甲状腺机能亢进、变形性骨炎和肺部疾患亦发现CT升高。
    人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG):是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素,在妊娠和患绒毛膜上皮癌时,hCG明显增高。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高。当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时,hCG也会增高。
    其它激素:人胎盘催乳素(HPL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、甲状腺旁激素(PTH)等。
(五)血浆蛋白
    蛋白质肿瘤标志是最早发现的标志物。如β2微球蛋白、免疫球蛋白。一般来讲这类标志物特异性稍差,但检测方法相对比较容易,常作常规检测项目。
    β2-微球蛋(β2-microglobulin,β2m):表达在大多数有核细胞表面,是人类白细胞抗原(HLA)的轻链部分。临床上多用于证实淋巴系统肿瘤,如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。
    铁蛋白(ferritin,Fer):是一种铁结合蛋白,存在于各组织,病理状态下释放入血液中,不是肿瘤特异的标志,在多种癌症患者血液中,均有不向程度的阳性率,肝癌患者的阳性率在70%以上,所以可辅助诊断肝癌。此外在进展性乳癌患者Ferritin水平也有显著提高,且与病程有关。
    本周蛋白(Bence-Jones protein,BJP):1845年由一位内科医生兼化学病理学家Henry Bence Jones首次描述了这种蛋白,为单克隆游离免疫球蛋白轻链(病理状态下,轻链合成过多,则游离于血清中),本周蛋白是多发性骨髓瘤的典型标志物。

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肖晖
主任医师
普外门诊
治疗各期乳腺癌、甲状腺癌、乳腺和甲状腺良性疾病和各型腹壁疝及其他良性胃肠疾病
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