EML4-ALK融合突变 (又叫ALK阳性)的肺癌是的一种分子亚型，约占肺癌3%-5%。携带ALK融合基因突变的肺癌患者生存时间明显延长。 因此，准确鉴定出ALK阳性并给予靶向治疗非常重要。克唑替尼是治疗ALK阳性的晚期肺腺癌的首选药物。

ALK融合突变基因，给细胞生长信号开了条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物，比如克唑替尼，就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。

虽然克唑替尼效果好，但依然面临耐药；其耐药的机制分为两大类：

1.与ALK相关；2，与ALK无关。大概35%耐药是ALK基因相关，65%左右无关；第一种，也是最主要的一种是ALK出现了新的突变，让一代靶向药物失效。

ALK新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。

下表是ALK新突变的简单小结：

可以看出，针对不同的新突变，靶向药物千差万别；因此，克唑替尼耐药后，再活检，重做基因检测，对后续用药的选择非常重要！

第二种ALK基因相关的耐药机理，是ALK扩增。ALK还是原来那个ALK，但是变多了。

高速路变宽了，克唑替尼堵不住了，于是耐药了。

2.非ALK突变造成的耐药。

刚才说到，65%左右对克唑替尼耐药，和ALK本身无关，它既没有发生突变，也没有扩增。这种情况下，最常见的是原因是：癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。（3环堵车，咱们就走4环。既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。）EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。遇到这种情况，ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。

因此，ALK阳性肺癌，一旦靶向耐药，重取活检，明确肿瘤突变状态对后续治疗十分关键。我们建议所有ALK融合突变的肺癌患者耐药后再次行肿瘤组织活检并行基因检测，明确基因突变状况再决定后续治疗方案。

（针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后推荐流程）