小眼症的最新研究进展-中国美容整形外科杂志
2018年11月01日 【健康号】 杨君毅     阅读 8747

先天性小眼症 (the blepharophimosis-ptosis-epicanthus in-versus syndrome,BPES) 又称 Komoto 综合征、瓦登伯格综合征、先天性睑四联征、小睑裂综合征、小睑裂畸形等。临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征。该病由 FAv von Ammon 于 1841 年首先报道,J Komoto 于 1912 年进行了全面详细地描述。复旦大学附属华山医院整形外科杨君毅

1921 年,TJ Dimitry 发现其是一种常染色体显性遗传病。此后,一些科研工作者对 BPES 的病因、基因突变类型、发病机制、临床特征、手术治疗时机与手术方法等问题进行了不断深入地研究。现将近 5 年来的研究进展作一综述。

1 BPES 的遗传学

BPES 是一种常染色体显性遗传病,早在 1995 年,该疾病被发现是由基因座上 3q23 的 FOXL2 基因变异所导致。FOXL2 基因是 2.7 kb 大小的单外显子基因,其编码的 FOXL2 蛋白包括由 110 氨基酸组成的 DNA 结合结构域(forkhead 结构域),以及由 14 个氨基酸组成的多聚丙氨酸链,但多聚丙氨酸链的作用,至今仍不清楚。

FOXL2 基因是最早发现的哺乳动物卵巢分化的标记物,在成人的卵泡细胞中呈高度表达,在卵巢实质细胞分化和女性孕育能力维持等方面有重要作用。1976 年,C Moraine 等首次发现了 BPES 与女性不孕症有关。而先天性小眼症,根据其是否存在卵巢早衰分为两种类型,I 型指小睑裂畸形合并女性不孕症和性腺功能减退症;Ⅱ型指仅有小睑裂畸形,而卵巢功能正常。

新近研究发现,应用联合突变检测方法可以检测出 80% 典型 BPES 患者中的基因缺陷,其致病基因定位于 3q23,候选基因主要集中在 FOXL2,基因内突变占基因缺陷的 80%,主要包括错义突变、无义突变、框移突变和整码改变。

在不同人群的 BPES 患者中,已发现 100 余种关于 FOXL2 的变异,而大部分是在 forkhead 结构域发生的错义突变。由 forkhead 结构域之内突变而引起的多为轻型的 BPES,而关于结构域之外的错义突变则报道较少。Haghighi 等报道 l 例发生在 forkhead 结构域之外的错义突变,并引起较重的 BPES。

而无义突变倾向于发生在多聚丙氨酸链的 5′端,如果突变发生在 forkhead 结构域之前而引起蛋白缩短,就会导致合成的正常蛋白质含量减少;研究还发现,造成多聚丙氨酸链之前蛋白含量减少的突变会导致 I 型 BPES。值得注意的是,造成多聚丙氨酸链缺失和发生在 polyA 之后的无义突变均可造成 I 型 BPES,说明 polyA 以及 FOXL2 蛋白的 C 端在卵巢功能维持中有很大的作用。

研究还证实,整码突变造成多聚丙氨酸链延长会导致Ⅱ型 BPES。最常见的是增加 10 个氨基酸,少数为多于或少于 10 个氨基酸。Fan 等报道在 l 例Ⅱ型 BPES 的家族中,发现了 FOXL2 基因复制,造成多聚丙氨酸链增加到 25 个氨基酸;l 例 POF 患者,发现其多聚丙氨酸链的长度为 4 个氨基酸。

由此可见,93% 的整码改变都会造成 FOXL2 蛋白的多聚丙氨酸链延长,这是 FOXL2 基因最重要的突变热点。Setty 等研究表明,造成多聚丙氨酸链长度增加到 24 和 26 个氨基酸的突变是显性遗传,而 19 个氨基酸的突变则是隐性遗传,说明 FOXL2 的突变是导致 BPES 的确定性因素。

近年来,L′Hote 等报道,在 95% 以上的成人型颗粒细胞瘤的患者中,存在 FOXL2(p.C134W) 的突变。Kim 和 Bae 发现,突变型 FOXL2 蛋白在目的基因的激活转录中被检测到,它可以调节颗粒细胞的凋亡、增殖和分化。这些发现,拓宽了对 FOXL2 基因的研究范围,但其突变与其他疾病是否有密切联系,有待考究。

2 临床表现

一般正常的睑裂宽度为 30.0~34.0 mm,睑裂高度为 10.0 ~12.5 mm,两内眦间距为 30.0~36.0 mm,小眼症的水平睑裂长度一般 < 20.0 mm。其临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征,而睑裂狭窄主要是指水平睑裂狭小,部分患者伴有鼻背低平、下睑外翻、上眶缘发育不良、眉毛密集粗黑,以及泪小管和泪点的异常(R Kohn,1983 年)。

内眦赘皮一般分为四型 (S Duke-Eld-er,1964 年;CC Johnson,1978 年),其中睑型、睑板型、眉型内眦赘皮均由上睑皮肤的延伸而来,而逆向型内眦赘皮即下睑形内眦赘皮,又称为倒向内眦赘皮,是指赘皮由下睑皮肤经过内眦斜行向上延伸而成,通常是双侧对称的。多数上睑下垂的患者可伴发弱视,一般为双侧弱视,其斜视者也多伴发弱视,并高发屈光不正,其差异有统计学意义。

较为罕见的并发症有合并鼻泪管阻塞、发育迟缓、智力障碍和小头畸形。Shah 等报道 1 例 BPES 患者,发现其合并有 Axenfeld-Rieger 综合征、前房畸形而导致青光眼。ChaWla 等对 BPES 患者的眶周进行了影像学成像,所见证实其临床表现仅限于软组织畸形,并无深部的骨畸形变化,因此, 对临床手术治疗有一定的指导意义。

3 组织解剖学研究

BPES 患儿最突出的两个体征为上睑下垂和特征性的逆向性内眦赘皮。从解剖学结构角度观察,内眦韧带与上睑提肌是否存在某些异常而产生这两种体征,促使学者对此进行了研究及探索。

一直以来,学者关注更多的是关于内眦韧带的解剖结构。Huang 等首次报道了关于 BPES 患者内眦韧带的组织学与超微结构的特点。研究发现,此类患者的内眦韧带由胶原纤维、少量弹性纤维以及横纹肌组成。其胶原纤维结构紊乱,纤维结缔组织呈玻璃样变性。观察还发现,在胶原纤维里的成纤维细胞发生核固缩,导致成纤维细胞的数量减少。

所以说,BPES 患者的内眦赘皮本身就有先天性发育异常,其主要成分的变化为胶原纤维的变性,削弱了抗拉强度,使内眦韧带长时间受牵拉而变得很脆弱,这可能是造成内眦远距的重要原因。另一方面,Decock 等首次对 BPES 患者的提上睑肌进行了 MRI、解剖学及组织病理学方面的综合研究。

研究发现,所有患有 BPES 患者的提上睑肌后段均有结构良好的横纹肌纤维,而这些横纹肌纤维与正常组织对照相比,其中混杂有胶原组织和少量的脂肪变性组织,这些组织与横纹肌纤维相比,其拉力较差,说明 BPES 患者的提上睑肌肌力较正常人弱。因组织标本的获得较困难,所以目前对于组织解剖方面的研究较少。

而 BPES 是多种畸形合并的眼睑综合征,其他因素也会影响发病原理,这就需要我们对此做出更深入地研究探索。

4 关于手术时机的选择

BPES 患儿由于上睑下垂的原因,易出现屈光不正、斜视等。如果患儿的视力良好,手术宜在学龄前进行;若为重度上睑下垂而严重影响视力的情况下,手术宜在 3 岁左右进行,否则可能会引起弱视,对患儿造成更重大的影响。因此,有学者主张早期进行手术矫治。

但考虑患儿的年龄过小,手术难以配合,而且全身麻醉难以估计提上睑肌的缩短量及睑缘的位置,故有学者建议在 14 岁以后手术。对于手术时间的选择,有学者认为学龄前应先矫正上睑下垂,学龄后再行内眦赘皮矫正术。Li 等持不同观点,认为如果<3 岁的患儿行上睑下垂矫正术,因额肌未完全发育可致手术效果不佳,而且手术治疗也较为困难。

以往大多数学者通常选择分期手术的方法治疗小眼症,即 I 期行内眦赘皮矫正术,半年后再行Ⅱ期上睑下垂手术。但分期行内、外眦手术,增加了水平方向的张力,会影响上睑下垂的矫正效果。近年来,Sebastid 和 Bhattacharjee 等主张将 2 个或 3 个手术同时 I 期完成,避免经多次手术带给患者的精神及经济负担,达到了良好的手术效果,同时节省了住院时间。

对于分期手术的治疗,任何小眼症的患儿均适用,但不是所有小眼症的患儿都适于 I 期手术修复。Wu 等建议,应根据上睑下垂的严重程度来决定不同的治疗方式。若患者自然睁眼时,上睑遮盖角膜大于 2.0 mm,则建议分期手术;若患者上睑遮盖角膜正好 2.0 mm,可行 I 期手术,睑裂可开大约 4.0mm,效果良好。

Sebastia 等认为,在 I 期手术过程中,“Z”成形术矫正内眦赘皮并用钢丝穿鼻结扎术,同时行阔筋膜额肌悬吊术,是非常有效的,因为用钢丝穿鼻结扎较其他缩短内眦韧带的方法,对其拉力较大,保证了水平方向的张力,能达到术后的满意效果。

Taylor 等引报道,I 期手术中缩短并固定内眦韧带,对于缩小内眦间距有显著效果。值得注意的是,多数提倡使用 I 期手术的外科医师往往只关注内眦赘皮及上睑下垂整复术的 I 期完成,却忽略了这关键两步前后顺序的重要性,直接影响眼睑的垂直和水平长度的调整。

Huang 等纠在手术过程中,首先行内眦赘皮的矫正,然后离断内眦韧带,充分释放眼睑间的张力后,再矫正上睑下垂,最后将两侧的内眦韧带缝合至鼻背深筋膜并调整到最佳位置,效果满意。所以,针对 BPES 的患儿,要根据其年龄大小、家长要求以及适应证,选择是否分期手术,还是 I 期完成手术。

5 手术方法

分期或 I 期手术修复治疗小眼症,包括内眦赘皮矫正、缩小内眦间距及上睑下垂整复术,必要时行外眦成形术。

5.1  内眦成形术治疗先天性小眼症反向内眦赘皮的内眦成形术式较多,且多数较为复杂。其经典术式是 Musta-de 法,它是“Z”成形与“Y-V”成形术综合而成的。

显然,Mus-ta-de 法设计复杂,切口繁多,需在内眦狭窄区域内行数个微小皮瓣错位转移,分离范围广,组织损伤大,操作难度高,术后瘢痕明显。早期也有学者采用矩形瓣成形术,尤其适用于内眦间距较宽的患儿。另外,还有单“Z”成形术、双“Z”成形术、“Y-V”成形术等一系列在此术式基础上的改良术式。

上述介绍的传统内眦成形术基本能达到矫正逆向性内眦赘皮的效果,但设计上均有垂直方向的切口,术后瘢痕较明显。Sa 等。26] 在小眼症的治疗中,针对逆向性内眦赘皮有新的见解,并介绍了一种“皮肤悬吊重置法”的新方法,可以理解为横切纵缝结合下睑辅助切口,避免了内眦部垂直向的瘢痕形成。

5.2 外眦成形术 Li 等认为,内眦赘皮矫正术后,水平睑裂长度仍小于 22.0 mm,则应该行外眦成形术,以达到正常的睑裂长度。外眦成形术有 Von-Ammon 法、Blascovics 法和 Fox 法等术式,而于浩等针对小睑裂综合征的患者,采用外眦开大的新方法,效果较满意。该法主要是利用上睑的旋转结膜瓣及结膜延展性来进行外眦开大,并将上睑的结膜瓣转移到新的外眦部位。

其优点:

①新的外眦为结膜覆盖,避免了上下睑创缘相对,极大地减少了术后上下睑粘连的风险;

②结膜延展性好,经过充分剥离后,可以良好地闭合创面;

③手术结束时,遗留部分上睑结膜创面无法完全闭合,结膜也会很快愈合,不留瘢痕;

④手术形成的三角瓣角度小,缝合于新外眦后,不会造成局部臃肿及结膜外露的现象,外形良好;

⑤很多小眼畸形的患者都会伴有轻度的下睑外翻,本方法应用上睑组织而不是下睑组织进行转移修复,减少了对下睑的进一步影响。

综上所述,本法简单易学且损伤小,效果确切,适用于小眼畸形患者的外眦开大。

5.3 上睑下垂整复术  BPES 的患儿因上睑下垂而引起的严重视力问题,会对患儿造成更大的影响。所以,对于该类患儿实施上睑下垂矫正术是非常重要的。上睑下垂整复术应用较广的术式有:上睑提肌缩短术、阔筋膜额肌悬吊术和额肌瓣转移悬吊术。

根据患儿上睑下垂的严重程度,选择合适的手术方案。对于阔筋膜额肌悬吊术,有类似性质的硅胶材料可代替自身的阔筋膜行额肌悬吊术,能达到确切的术后效果。对于这两种方法,Sebastia 等主张采用自体物悬吊,因阔筋膜具有良好的韧性足以悬吊,相对比人工材料,大大减少了术后出血、感染等并发症。

而 Friedhofer 等在文中提到并主张使用的硅胶悬吊移植物,与自体阔筋膜相比,优点是更容易在睑缘部的调整并能形成更加美观的重睑线。经过长期随访,证明硅胶悬吊移植物对于小孩和成人都是安全的。另外,此技术简单易行,手术时间较短,可避免供区创面,而且硅胶悬吊移植物的转折角均圆润,埋入肌层,能降低感染及异物外露的概率。

虽然提上睑肌缩短是比较理想的术式,并且合乎解剖生理和美容要求,但是,在睑裂狭小综合征患者中,由于大多数为重度上睑下垂,提上睑肌发育不良,肌力较差,因此,对此类患者,我们仍然主张采用额肌瓣悬吊术治疗,效果较好。Song 等在 125 例 BPES 患者中使用额肌瓣悬吊术,效果均满意。

BPES 患者表现为逆向性内眦赘皮、上睑下垂,内眦间距过宽及睑裂狭小四联征。对于该疾病的遗传学研究,学者们不断有新的发现以及新的突破。迄今为止,已经发现多种突变类型及相应的表现型,但是,FOXL2 基因突变是如何具体影响蛋白表达并导致 BPES 的分子学机制,并不清楚。

基因筛查对于年龄较小的女性 BPES 患者更加重要,因为早期治疗可能会减少卵巢早衰带来的后果。此外,基因型与表现型的关系,仍有很大的空间值得我们去探索。

小眼症的治疗是一种复杂的综合治疗,手术时间上我们仍然主张早期治疗,而 I 期或分期手术各有利弊,应根据患儿的实际情况以及家属的要求进行综合评估选择;每一步的手术治疗均有多种矫正方法,因此,我们在手术方法上一直在不断改进,以求达到更加美观以及确切的疗效,满足更多患者的需求。

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杨君毅
副主任医师
复旦大学附属华山医院...
整形外科
专长于颅面部先天及创伤后畸形的整复,涉及颅部、眶周、颧颌部畸形及唇腭裂畸形的早期及后期修复... 更多
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