2016-08-30 来源：医脉通 

抗抑郁药 副作用 安全性 耐受性 SSRI深圳市罗湖区人民医院心理卫生科唐建军

内容提要

新型抗抑郁药的主要副作用包括：胃肠道症状（恶心、腹泻、胃出血、消化不良），肝毒性，体重增加及代谢异常，心血管问题（心率、QT间期延长、高血压、体位性低血压），泌尿系统症状（尿潴留、尿失禁），性功能障碍，低钠血症，骨质疏松及骨折风险，出血，中枢神经系统紊乱（癫痫阈降低、锥体外系副作用、认知障碍），泌汗，睡眠障碍，情感障碍，眼部症状（青光眼、白内障），高泌乳素血症。

新一代抗抑郁药（ADs）已广泛应用于重性抑郁障碍的一线治疗，并被认为较过去的TCAs更加安全。据估计，2005-2008年，抗抑郁药是美国18-44岁群体中使用最多的处方药，在全人群中位列第三。那么在新型ADs中，各种药物的副作用、耐受性及安全性各有何特点呢？

8月11日发表于Psychotherapy and Psychosomatics（IF 7.632）的一篇综述中，研究者André F. Carvalho等总结了SSRIs、SNRIs、安非他酮、米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、维拉唑酮、左旋米那普仑及沃替西汀等的副作用及安全性，为ADs的临床应用提供了参考。主要内容如下：

副作用概览

新型ADs副作用包括：胃肠道症状（恶心、腹泻、胃出血、消化不良），肝毒性，体重增加及代谢异常，心血管问题（心率、QT间期延长、高血压、体位性低血压），泌尿系统症状（尿潴留、尿失禁），性功能障碍，低钠血症，骨质疏松及骨折风险，出血，中枢神经系统紊乱（癫痫阈降低、锥体外系副作用、认知障碍），泌汗，睡眠障碍，情感症状（情感平淡、心境转相、反常反应），眼部症状（青光眼、白内障），高泌乳素血症，以下将详述。

总体上，ADs的副作用多为一过性，可在开始治疗后数周消失。然而，潜在的严重不良事件可能持续存在或之后发生，导致医源性合并症。其他相关问题还包括自杀、过量安全性、停药综合征、妊娠及哺乳期风险及恶性肿瘤风险。

各种副作用的机制及特点

胃肠道症状

5-HT在胃肠道（GI）感觉调节中发挥重要作用，影响5-HT受体或5-HT水平的药物均可影响胃肠道动力。最常见的SSRIs及SNRIs所致GI副作用包括恶心、腹泻、消化不良、消化道出血及腹痛，近一半的患者可发生，且多出现于用药最初几天或几周内。SSRI短期（7-28天）使用与胃肠道出血显著相关，使用时应借鉴使用非甾体抗炎药及阿司匹林时的预防措施。

部分研究显示，SSRIs中氟伏沙明的GI副作用风险最高，而艾司西酞普兰的风险较低，但上述结果多来自于观察性及病例系列研究。一项meta分析显示，相比于SSRIs和度洛西汀，文拉法辛导致恶心及呕吐的风险更高，而舍曲林的腹泻发生率高于其他SSRIs和文拉法辛。此外，相比于速释剂型，文拉法辛及帕罗西汀缓释剂型引起恶心的风险可能更低。

针对最新的几种抗抑郁药（沃替西汀、维拉佐酮和左旋米那普仑），相关证据仍有限；然而与其他抗抑郁药一样，恶心同样是报告率最高的副作用。

肝毒性及过敏性反应

AD所致肝毒性主要通过代谢和/或免疫过敏两种机制形成。SSRIs及SNRIs所致肝毒性发生率约为0.5~1%，多呈剂量依赖性，谷丙转氨酶升高至正常上限的3倍以上提示具有临床意义的药物所致肝损伤（DILI）。肝毒性多于抗抑郁药治疗后数日至6个月内出现，疲劳、食欲不振等表现可能与抑郁症状相重叠。多重用药可升高肝损伤风险，尤其是经由相同CYP450同工酶代谢的药物联用，如度洛西汀+曲唑酮、度洛西汀+氟西汀、度洛西汀+米氮平、文拉法辛+曲唑酮。

SSRIs中，西酞普兰与艾司西酞普兰的肝毒性风险最低，而萘法唑酮已因肝毒性退出市场。近期回顾显示，阿戈美拉汀导致肝损伤的比例高达4.6%。既往病例报告中，使用萘法唑酮、度洛西汀、文拉法辛及阿戈美拉汀的患者曾出现危及生命的肝损害，其中一些需肝脏移植治疗。对于肝病史患者，尽量选择西酞普兰/艾司西酞普兰。

皮肤副作用

由于血小板聚焦效应，使用SSRIs可能导致瘀点或瘀斑；暴露于日光后，个别患者可出现面部、颈部及背部的皮肤反应。长期使用SSRIs与头发、皮肤及指甲的色素沉着相关。另外，抗抑郁药可导致脱发，氟伏沙明尤为常见。SNRIs似乎不造成除大汗之外的皮肤异常。使用米氮平与皮疹、痤疮、剥脱性皮炎及脱发相关。

体重增加及代谢副作用

体重增加既可能是抑郁改善的表现，也可能是非典型抑郁的临床症状。多数ADs均可在相当一部分患者中引起体重增加，可能机制包括：

①特定受体作用（如H1、5-HT2C受体）；

②镇静作用导致热量消耗下降；

③食物喜好变化；

④口干/咽干导致高热量饮品摄入量增加。

米氮平与体重增加的相关性最为一致。然而，75~90mg以上的剂量下，米氮平导致体重增加的效应反而降低。另外，安非他酮治疗24周可使一个亚组的患者体重降低12.9%。少数证据显示，沃替西汀及维拉唑酮不会引发抑郁症患者显著的体重增加。

具有增重效应的ADs（如TCAs、米氮平）通常对血脂指标也有影响，例如对血清胆固醇水平有独立于体重的直接影响。一项近期meta分析显示，抗抑郁药（主要为SSRIs及TCAs）可升高糖尿病风险（OR=1.5，95%CI 1.08-2.10），但是否为因果关联尚不确定。

心血管

相比于TCAs，新型ADs的心血管安全性明显提升，抗胆碱能副作用较轻，急性过量安全性升高。SSRIs可能与基础心率降低有关，但近期一项大型研究得到了相反的结果；SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑）则可升高基础心率。此外，SSRIs及SNRIs均可降低心率变异性（HRV），后者可能是心血管事件的显著预测因素。

SSRIs对QTc间期延长的影响也备受关注。西酞普兰可导致具有临床显著意义的QTc间期延长，也与尖端扭转型室速相关。近期一项meta分析显示，西酞普兰似乎是与QTc间期延长相关性最为显著的SSRI。病例报告显示，对于存在高危因素的个体，氟西汀及舍曲林可能导致QTc间期延长。帕罗西汀是导致QTc间期延长风险最低的SSRI。

证据显示，文拉法辛可引起舒张压较基线升高15mmHg，而剂量＜200mg/d者风险相对较低。度洛西汀、左旋米那普仑也可能升高血压，但幅度似乎较小，临床意义有待澄清。SNRIs是否导致具有临床意义的心脏传导功能受损或心律失常，目前证据尚不一致。

直立性低血压的临床症状从体位性头晕到血压及心率的改变。众所周知，TCAs可通过拮抗α1受体引发直立性低血压；而SSRI引起的直立性低血压多见于老年患者，但机制尚不明确。SSRI中，帕罗西汀与直立性低血压关联最密切，至少部分可能与其抗胆碱能作用有关。氟西汀同样可能升高老年人直立性低血压的风险。

一些研究显示，SNRIs中，文拉法辛导致60岁以上患者发生直立性低血压的比例超过50%，最可能继发于该药强大的NE能效应。一些病例报告则显示，度洛西汀也可引起直立性低血压。此外，米氮平引发直立性低血压的风险高达7%。

泌尿生殖系统

SSRIs可通过作用于中枢排尿通路引起尿潴留，但发生率很低，目前仅见于病例报告，且绝大多数情况为SSRIs与苯二氮䓬类和/或抗精神病药联用时。这些文献尤其关注了氟伏沙明，而与氟西汀相关者较少。机制方面，SSRIs可同时导致尿液储存及影响排空。SNRIs可通过作用于α1受体引起尿潴留。病例报告显示，文拉法辛及瑞波西汀可引起尿潴留；此外，文拉法辛还有导致尿失禁的报告，其机制可能与5-HT4作用相关。与之类似，度洛西汀可能与尿潴留及排尿犹豫有关。

一项大型回顾性研究显示，使用SSRIs导致尿失禁的风险比为1.61，其中相对风险最高的是舍曲林。

性功能障碍

抑郁症患者性功能障碍的比例远高于一般人群，而ADs可从多方面影响患者性功能，导致性欲降低、唤起障碍（男性勃起障碍、女性阴道润滑障碍）、性高潮障碍。这些副作用可能是抗抑郁药相关的副作用中漏报最严重的，是导致停药或依从性欠佳的重要原因，故医师应主动监测此类副作用。其可能的机制包括但不限于药物对中脑边缘区的作用、心理因素、躯体合并症、使用其他药物等。基于一种假说，SSRI及SNRIs类的5-HT能作用可降低中脑缘DA能的传递，而后者已知与性高潮及性欲相关。

使用SSRIs的患者出现性功能副作用的发生率高达50-70%，且不同药物之间差异甚微，无统计学意义。DA能或NE能较强的药物导致性功能障碍的风险较弱，或无此副作用。研究显示，安非他酮在性副作用方面安全性相对较高，使用其他药物出现性功能副作用者可换用该药。此外米氮平、阿戈美拉汀的风险也较低，而沃替西汀及维拉唑酮可能优于SSRIs。除选药及换药外，5-磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非、伐地那非）可缓解ADs所致勃起功能障碍。另外，一部分患者的性功能障碍在停用抗抑郁药治疗后可能持续存在。

低钠血症

此方面的证据多为病例报告及一些观察性研究。对于SSRIs而言，其发生率与定义相关：采用<135 mmol/L时，其发生率为9-40%；然而采用<130 mmol/L时，发生率则降至0.06–2.6%。ADs中，SSRIs及文拉法辛与低钠血症的关联性最强；而在SSRIs中，现有证据显示氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰的发生率稍高，而帕罗西汀、舍曲林相对较低。SNRIs的证据更为有限，结果与SSRIs相仿。有限证据显示，米氮平及TCAs引发低钠血症的风险相对较低。

老年患者及使用利尿剂的个体中，低钠血症的发生风险显著更高。ADs引发低钠血症的机制仍不完全清楚，但此类药物可升高抗利尿激素（ADH）的释放或升高其敏感性，进而产生类似于ADH分泌异常所造成的临床状况。治疗方面，可考虑停用抗抑郁药、限制入量及利尿治疗。

骨质疏松

多项研究显示，抑郁症本身即可升高骨质疏松风险及降低骨密度（BMD）。一项近期的荟萃分析显示，抗抑郁药可显著降低60岁及以上老年患者的腰椎及髋部骨密度。骨密度及骨代谢的变化可能与炎症及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的复杂相互作用有关。SSRIs可导致骨折风险的升高（RR=1.72，95%CI 1.51-1.95），且这一效应独立于BMD变化。

一项大规模病例对照研究显示，SSRIs中，高剂量西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀及舍曲林与较高的骨折风险相关（OR=1.98，95%CI 1.82-2.16），而米氮平、文拉法辛、瑞波西汀则无显著风险。然而，目前尚不能判断这一相关性是药物所致、疾病进展还是两者共同作用的产物。

出血

所有5-HT能ADs均与出血风险的升高相关，机制可能包括血小板再摄取5-HT的减少。SSRIs中，氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相关血小板功能异常的风险相对较高。此外，SSRIs可升高外科手术中的出血风险。其他ADs中，文拉法辛及米氮平也可升高出血风险。联用非甾体抗炎药（NSAIDs，如阿司匹林）、已存在血小板功能障碍或联用肝素似乎进一步升高ADs相关出血风险。

使用SSRIs可能与上消化道出血相关，而联用NSAIDs时的总体风险更是大大提高。SNRIs与上消化道出血的相关性相对较弱。使用质子泵抑制剂拮抗出血风险的上升，其作用仍有待进一步确认。

中枢神经系统

抗抑郁药（ADs）可降低惊厥阈，TCAs的潜在致痫作用高于安非他酮，因此禁用于癫痫患者。ADs可引起锥体外系反应（EPS），最为常见的是静坐不能，其次为肌张力异常、帕金森症状及迟发性运动障碍。SSRIs引起EPS的报告数量最多，机制可能与5-HT水平过高有关。度洛西汀引发EPS的风险最高，之后依次为舍曲林＞艾司西酞普兰＞帕罗西汀＞氟西汀＞安非他酮＞西酞普兰。老年、DRD2基因TaqⅠA多态性位点的A1等位基因是SSRIs所致EPS的风险因素。

有一些个案报告了与SSRIs相关的恶性综合征，甚至发生于SSRIs停药期间，应引起警惕。

SSRIs还可导致5-HT综合征，其异质性很高，可能致死；临床特征包括精神状态改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常等，但并非所有患者都表现得如此典型。联用SSRIs与MAIOs可显著升高风险，过量使用SSRIs的个体中，5-HT综合征发生率高达16%。

ADs既可轻微改善认知症状，也可导致认知方面副作用，如执行功能受损、注意力不集中、健忘、找词困难等。

一项大型回顾性研究显示，头痛是年轻人及成人使用ADs时最常见的副作用之一；而针对老年人，一项meta分析显示，SSRIs老年使用者的卒中风险可升高40%，但这一相关性仅限于老年群体。

泌汗

TCAs对毒蕈碱受体的作用可使约14%的用药患者出现过度泌汗。新型ADs中，安非他酮及文拉法辛与过度泌汗的关联性更强，而氟伏沙明及曲唑酮的发生率则较低。多数研究显示，SSRIs使用者中约10%出现过度泌汗，而使用帕罗西汀者的比例可能更高。初步研究表明，苯扎托品及赛庚啶可缓解ADs引起的泌汗，但证据质量有限。

睡眠障碍

SSRIs及文拉法辛可延长REM睡眠潜伏期、缩短REM睡眠时间，影响多出现于治疗开始的数日/数周内，治疗8周后可恢复至基线水平。停用SSRIs后可出现反跳性REM期睡眠异常，可能与突触5-HT水平升高有关。米氮平也可延长RMD睡眠潜伏期。曲唑酮和米氮平可改善抑郁症患者的睡眠连续性。

SSRIs及文拉法辛还可导致或加重不安腿综合征。新型ADs中，引起不安腿综合征风险较高的药物排序如下：米氮平＞帕罗西汀＞舍曲林。一些个案报告显示，使用文拉法辛可能与周期性肢体运动障碍相关。与其他抗抑郁药不同，安非他酮可改善不安腿综合征的症状。

情感副作用

许多服用SSRIs的患者可出现情感迟钝（emotional blunting），他们描述自己的情绪较之前“平淡”或“调低”；此情况可持续存在，即使是在抑郁症状改善之后，且任何年龄段个体均可发生。一些研究者认为，上述状况与伏隔核5-HT2c受体激活后的DA能神经传递下调相关。除SSRIs外，米氮平、阿戈美拉汀、瑞波西汀也可引起相似表现。

ADs治疗也可引起躁狂及其他形式的行为过度激活，这类反应可能提示潜在未识别的双相障碍，也有可能出现于敏感的单相抑郁患者。使用ADs的前3个月还可能出现焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击及冲动等。

此外，抗抑郁维持治疗期间，部分患者不仅可能再次出现原始症状，还可能出现此前未出现的症状，临床相较基线时恶化，即反常效应（paradoxical effects），停药后可改善。针对氟西汀和舍曲林的RCT曾报告了此类现象。

自杀

自2014年起，FDA针对抗抑郁药在儿童及青少年中的自杀风险提出了黑框警告。1990年，首次有研究报告SSRIs与自杀之间的关联。近期meta分析显示，儿童及青少年使用SSRIs可显著升高自杀风险（OR=2.79，95%CI 1.62-4.81），但因果顺序尚不明确。针对儿科患者，ADs剂量较高时风险更高。

针对成人，目前的证据尚不一致。欧洲精神病学会（EPA）曾指出，抗抑郁药可降低自杀倾向，但此论述并无一致性证据加以支持。

过量安全性

鉴于抑郁症患者群体的自杀风险较高，过量使用处方药为常见的自杀手段之一，因此ADs的过量安全性值得关注。回顾显示，TCAs的致死率（致死性过量/非致死性过量）最高，为1.6，之后依次为文拉法辛（0.29）和米氮平（0.22），SSRIs最低（0.06）。

SSRIs中，西酞普兰过量致死率最高，氟西汀及舍曲林的过量安全性最好。

停药综合征

停药或中断使用时，几乎所有SSRIs及SNRIs均可出现不同程度的停药症状，包括流感样症状、震颤、心动过速、电击样感觉、肌肉疼痛、感觉异常、耳鸣、神经痛、共济失调、眩晕、性功能障碍、睡眠障碍、多梦、恶心呕吐、腹泻、严重焦虑及情绪不稳等。研究显示，新型ADs相关的依赖及停药症状不亚于苯二氮䓬类药。

此类症状被称为“停药综合征”（discontinuation syndromes），旨在避免暗示患者认为此类药物具有依赖性，以至于影响市场营销。然而，鉴于此类症状的严重性及不可预测性，近期有人建议，使用“撤药/戒断综合征”（withdrawal syndrome）替代原有名词。

停药症状通常出现于停药后3-4天内，或开始滴定减量时，可能程度轻微，1-3周内自行缓解；也可能持续数月甚至数年不等，即“持续性撤药后综合征”。此外，骤停ADs还可能引起躁狂或轻躁狂发作。停药症状多见于半衰期较短而效价较高的ADs，如文拉法辛、帕罗西汀。另外，大部分研究显示，在数周或数月内缓慢减药对患者有一定好处，但并不能降低发生停药综合征的风险。

眼科副作用

部分使用SSRIs的患者报告出现非特异性的视觉异常，可能与停药有关。后续研究显示，不同的SSRIs可升高眼压，导致闭角型青光眼，文拉法辛同样如此。一项巢式病例对照研究显示，＜50岁患者使用安非他酮时罹患闭角型青光眼的风险升高一倍。SSRIs可独立升高急性闭角型青光眼的发生风险（OR=5.80，95%CI 1.89-17.9），而长期使用SSRIs者闭角型/开角型青光眼的风险并不升高。

一项巢式病例对照研究显示，暴露于新型ADs可升高白内障风险，包括氟伏沙明（RR=1.39，95%CI 1.07-1.80）、文拉法辛（1.33，1.14,-1.55）及帕罗西汀（1.23，1.05-1.45）。值得注意的是，上述结果在另一项病例对照研究中得到了复制。

高催乳素血症

使用ADs的患者偶可出现长期外周催乳素水平升高。高催乳素血症可能对健康造成不良影响，如骨密度降低、性腺机能减退等；尽管不建议监测催乳素，但若症状提示高催乳素血症的存在时，则应测定血浆催乳素水平。若被证实，建议换用米氮平或另一种SSRIs。

另外，既往也有使用ADs者出现非高催乳素血症性溢乳的报告。

妊娠/哺乳期风险

妊娠期是女性抑郁症的高发时段，发生率约为10-15%，尤其是妊娠中期及后期，且至少半数女性患者的抑郁状态可持续至分娩后。妊娠期使用ADs可升高一系列并发生风险，包括先兆子痫、早产、异常出血、流产甚至胎儿死亡。

研究表明，若干因素可影响妊娠期SSRIs暴露与出生缺陷的关联性，如抑郁症本身、产妇年龄、吸烟及使用其他药物（如抗惊厥药）。调整上述因素后，尚未发现SSRIs与严重出生缺陷之间存在明确关联。

SSRIs可轻度升高先天性心脏畸形风险（RR=1.4）及产后出血风险。帕罗西汀已被确认与先天性心脏缺陷相关，妊娠期内不应使用。一项meta分析显示，妊娠晚期暴露于SSRIs可微弱升高持续性肺动脉高压风险，但绝对风险很低。

未发现SNRIs（如度洛西汀、文拉法辛）与显著出生缺陷风险有关，但可能与产后出血风险升高有关，而文拉法辛与妊娠期高血压风险升高有关。关于其他药物的研究则非常有限。

不同ADs的胎盘转运不同，妊娠晚期使用SSRIs及SNRIs可在新生儿引起停药反应，表现为烦躁、过度哭闹、震颤甚至惊厥。帕罗西汀及文拉法辛由于半衰期相对较短，引起新生儿停药反应的可能性更高。若患者初次用药，舍曲林、西酞普兰为较好的治疗选择。此外，除多塞平之外的TCAs也是哺乳期相对安全的用药策略。

（延伸阅读：综述：妊娠期抑郁及抗抑郁药安全性）

恶性肿瘤

目前关于ADs与各种恶性肿瘤关联性的证据多来自动物实验，人类观察性研究多未排除年龄、吸烟等混杂因素，因此二者关联仍不确切。

结论

新型ADs（特别是SSRIs）较TCAs副作用更少已成为广泛共识。尽管如此，除了过量安全性上的绝对优势外，SSRIs及SNRIs的长期使用仍与一系列副作用相关，如糖尿病及骨质疏松症，还可引起额外的精神症状（如心境转相、矛盾症状）及躯体问题（如肥胖、出血）。部分AD相关副作用可在停药后持续存在，这就引出了医源性合并症这一概念。

大量研究表明，长期使用ADs可预防复发。但也有研究发现，多次发作的抑郁症患者长期使用ADs的获益显著少于单次发作患者，即对于多次复发的慢性抑郁症患者，单一药物治疗很难起到预防复发的作用。综合以上结果，表明若有替代策略，应尽量避免ADs的长期使用。若必须使用，则应及时监测药物造成的功能受损及不良影响。

文献索引：Carvalho AF, et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics. August 11, 2016. DOI: 10.1159/000447034

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