作为一种新兴的肿瘤治疗方法，免疫治疗通过激发免疫系统自身活性去杀伤肿瘤细胞，其在各癌种后线治疗中的疗效令人振奋，同时也强有力地冲击传统治疗的一线地位。解放军第309医院放疗科匡山

      目前，已经上市的免疫治疗类药物主要包括PD-1 单抗（Opdivo、Keytruda）及PD-L1单抗（Atezolizumab）。虽然这些药物在国内还未上市，但是对很多经历过多线治疗、已经无更好选择的患者来说无疑是最后一根救命稻草。因此目前临床上很多患者在使用免疫治疗，同时也提出了许多实践性问题。

免疫治疗的临床效果

一般来讲PD-1类药物的有效率在20%左右。对于PD-L1高表达的患者可能会达到45%，存在dMMR突变的患者约可达到40%。经典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治疗有效率可达90%（详情请见关于PD-1/PD-L1治疗的疑问，请到这里来寻找答案！）。

      另外，与历史数据相比，PD-1类药物的五年生存率数据也非常惊艳。

免疫治疗的联合使用

很多患者都会问这样一个问题，免疫治疗可以与传统治疗联用吗？答案是肯定的。

尽管已成功跻身肿瘤治疗界当红新星，但PD-1/PD-L1从来都不走“一个人战斗”的高冷路线，而是很友好地与其他治疗方式协同作战。

另外一个很现实的因素是，总体有效率偏低是免疫治疗目前无法回避的一个现实问题。因此，越来越多的研究者致力于将PD-1/PD-L1的治疗与其他常规癌症治疗手段相结合的研究，以期为患者提供更好的治疗效果。

目前，免疫治疗联合化疗、联合放疗、联合靶向治疗、联合免疫激动剂、联合CTLA-4等等疗法都在临床试验中交出令人满意的答卷，取得1+1＞2的喜人效果（详情请见先睹为快！ASCO年会上Opdivo即将上演的年度大戏（联合治疗篇）！  狙击非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1联合疗法全攻略）。

      需要特别指出的是，联合治疗效果虽然值得期待，但副作用相应也会增加，须在医生的严密监控下使用。另外，免疫治疗是否需要联合使用以及联合哪种疗法也需要由专业的医生根据患者的实际情况来判断。

可预测免疫治疗疗效的生物标记物

很多患者使用免疫治疗都抱着试一试的态度，事实上免疫治疗的疗效并非全靠“碰运气”，有些生物标记物可以预测疗效。

比如说，PD-L1表达水平越高，免疫治疗疗效越好；肿瘤细胞基因突变越多（肿瘤突变负荷越高），越容易被免疫细胞识别，免疫治疗发挥疗效的可能性越大；带有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的实体肿瘤使用免疫治疗效果更高（详情请见洋葱课堂｜大家好，给大家介绍一下预测免疫治疗效果新方法  免疫治疗不是花天价去碰运气，这些因素或可预测疗效！）。

免疫治疗独有的困惑——假性进展

许多接受免疫治疗的患者都会遇到这样的情况：肿瘤不但没有缩小，反而增大了。于是，患者心里开始打鼓了。疾病进展了？治疗失败了？

事实上，患者遭遇的可能是“假性进展”，即肿瘤病灶减小之前先增大的一种现象。这是因为注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。在影像学上表现为肿瘤阴影面积增大，但事实上这种增大来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。再坚持一段时间，肿瘤很可能就会缩小（详情请见肿瘤增大可能只是“假动作”——说说免疫治疗中的“假性进展”）。

此时，正确的做法是先判断这种进展是假性进展还是真正的疾病进展？如果是假性进展，可以选择继续用药；如果确属疾病进展，就要对治疗方案进行重新评估或选择了。

      另外，免疫治疗起效相对较慢。一般建议首次接受PD-1治疗3个月后再进行评估。如果使用过程中不出现疾病进展或者很严重的无法耐受的副作用，目前临床试验的经验推荐连续使用2年。

免疫治疗也会耐药吗

作为一种免疫药物，PD-1抑制剂靶点位于正常的免疫细胞，通过增强和动员免疫系统来治疗肿瘤，因此从这一方面来讲，PD-1抑制剂与靶向药的治疗机理有着根本的不同。

免疫类药物有一个很显著的特点，一旦起效，疗效将会持续较长时间。但免疫治疗确实也存在着对免疫系统作用时间长短的问题，也就是说经过一年或者几年的使用，PD-1抑制剂可能对免疫系统的调节不再起作用。这时，可能需要选择其他治疗方式。当然，最终选择哪种方案还要医生根据患者的实际情况来进行判断（详情请见关于PD-1/PD-L1治疗的疑问，请到这里来寻找答案！  坏消息：PD-1也会耐药 好消息：多种方法可以对抗）。

免疫治疗的副作用及其管理

免疫治疗和传统治疗相比毒副作用相对较小，一般以乏力、发热、腹泻等为最常见，以O药、K药为例。

Opdivo2015年4月新版说明书

Keytruda使用说明书2015年第三版

      如果患者在使用过程中副作用症状不明显，可不进行干预，但如果不适症状严重，则必须要咨询有相关经验的医生，使用激素减轻症状甚至终止用药（详情请见关于PD-1/PD-L1治疗的疑问，请到这里来寻找答案！ 权威实用|最好的肿瘤医院教你如何管理PD-1免疫治疗不良反应）。

免疫治疗可防止复发

      2017年10月，FDA授予Opdivo补充生物制剂许可申请的优先审评资格，用以治疗在完全手术切除后具有复发高风险的黑色素瘤患者。这是PD-1/PD-L1类药物的第一个用于预防肿瘤复发的申请。

      这标志着PD-1/PD-L1药物开始向预防肿瘤复发领域进军，相信更多的免疫治疗药物将加入到预防肿瘤复发的队伍中去，更多的肿瘤患者将会从中受益（详情请见已经证实！肿瘤患者术后使用PD-1可防止复发！）。

免疫治疗或将应用于早期肿瘤

随着免疫治疗在晚期肿瘤治疗领域不断取得各种进展，不少患者提出疑问，免疫治疗能否应用于中早期癌症的治疗。

2017年6月，默沙东公司公布了代号为I-SPY 2的Ⅱ期临床试验的结果。在局部进展期（II/III期）三阴性乳腺癌(TNBC)或激素受体阳性/HRE2阴性 (HR+/HER2-) 乳腺癌治疗中的效果，相比紫杉醇联合阿霉素和环磷酰胺的标准治疗，Keytruda联合化疗可使TNBC或HR+/HER2-乳腺癌患者预计的病理完全缓解率提高三倍！

该项临床试验首次证实了Keytruda在中早期癌症治疗的作用和疗效。鉴于这一令人振奋的研究结果，Keytruda或将开辟对抗中早期癌症的战场！另外，类似的临床试验在肺癌治疗领域也拉开了序幕，预计将于2019年7月公布初步的试验结果（详情请见全网首发！PD-1或将开辟中早期肿瘤治疗战场！）。

免疫治疗向一线冲击

免疫治疗在二线治疗中的优势促使起开始逐步冲击一线治疗地位。目前，FDA已经批准Keytruda联合化疗（培美曲塞和卡铂）用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，此外FDA还批准Keytruda获得了用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。而Opdivo冲击非小细胞肺癌一线治疗却惨遭失败。这与Keytruda入选的患者是PD-L1表达≥50%的肺癌人群不无关系（详情请见有效率几乎为传统化疗的两倍！PD-1联合化疗荣耀登顶肺癌一线治疗！ Opdivo挑战晚期肺癌一线治疗虽然失败，却有意外收获……）。

     不管怎么说，免疫治疗向一线治疗进军已经成为必然趋势。