原创 靶向治疗or免疫治疗,如何选?
2019年06月29日 【健康号】 邱立新

靶向治疗or免疫治疗,如何选?

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肿瘤的晚期治疗由上个世纪的化疗,到后来的靶向治疗,再到目前日益红火的免疫治疗。治疗手段越来越多,生存期也越来越好。对于目前如日中天的免疫治疗和靶向治疗,很多患者很困惑,不知道该如何选择。


选择免疫治疗还是靶向治疗,一点都不难



举个例子,免疫治疗和靶向治疗就好像选择出行工具一样,动车和飞机哪个更好?如果你从南京到上海肯定选择动车,不会选飞机。如果你从上海到云南,路途太远,你肯定选择飞机,不会选动车。没有哪个更好,只有哪个更合适。那么,到底该如何判断呢,今天邱医生给大家科普一下。




作用机制不同

靶向治疗作用于肿瘤细胞的特定信号传导通路,直接杀死有突变的肿瘤细胞。以肺癌中EGFR突变为例,靶向药物易瑞沙通过作用于有EGFR敏感突变的细胞,可以达到加速肿瘤细胞凋亡。

免疫治疗(即抗PD1/抗PD-L1治疗)不是直接杀伤癌细胞,而是让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

免疫细胞(T细胞)就像警察,在身体内寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白。如果是正常的细胞,表面会有PD-L1蛋白;T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞,细胞表面没有PD-L1蛋白,那就惨了,T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。

但是癌细胞很聪明,很多癌细胞表面也能表达PD-L1,试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而我们用的免疫治疗正是利用这个特点,注入抗PD1/抗PD-L1抗体,结合肿瘤细胞表面的PD-L1.使其能够被人体的免疫系统T细胞识别,而达到杀伤肿瘤的作用。所以,可以解释为什么免疫治疗是抗肿瘤治疗的神药,因为它从根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。

起效时间不同

靶向治疗起效快,一般为一个月治疗复查一次CT/MRI/PETCT评价治疗效果,很多患者自身症状缓解大概在几天的时间。如果患者使用靶向药物一个月,复查病灶还是在进同时症状也没有减轻,说明无效,建议停用靶向药。

免疫治疗起效慢,主要原因是免疫药物是通过激活免疫系统,而间接杀死癌细胞。免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右,因此建议患者每8~10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI,判断肿瘤大小情况、对比过往情况,从而判断治疗效果。同时治疗4-6周要区分“假性进展”和“超进展”。(前期公众号详细描述)

精准治疗程度不同

靶向治疗 患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测,如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测,如果有基因突变,可以选择针对性的靶向药物。

免疫治疗 疗效判断没有靶向治疗准确,但是对于免疫治疗有效的人群,如下的特点:
(1)PD-L1表达高,PD-L1表达>1%即可用,PD-L1表达>50%疗效更好;

(2)肿瘤基因突变负荷TMB高,TMB>20/Mb疗效好;
(3)肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润,也就是所谓的TIL高;
(4)微卫星高度不稳定即MSI-H;
(5)患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等

副作用不同

靶向治疗不良反应

目前国内上市常见的靶向药物分为小分子和大分子靶向药,小分子靶向药作用于胞内区,大分子靶向药作用于胞外区,现举两个例子分别来描述一下不良反应及处理原则。

(1)EGFR-TKIs 对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者,一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路,遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。主要的副作用及处理原则如下:

1皮肤毒性,如皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎、皮肤干燥等。其中最突出的是皮疹(60%~80%),一般在用药后2周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等。日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂,使用防晒霜,涂抹润肤霜,避免暴晒。皮疹分为四级,无论几级皮疹,出现后均可局部使用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏,一天两次。严重的需要暂时停用TKI,并加服米诺环素。

2消化系统毒性  如恶心、呕吐,腹泻等。恶心呕吐程度轻微,一般不需作任何处理,或用饮食调节的方法加以处理,如进清淡饮食,避免油腻食物,多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。中度恶心、呕吐可给予胃复安、地塞米松等控制及改善症状。必要时可予以氯丙嗪治疗控制症状,重度恶心、呕吐可以给予5-羟色胺受体拮抗剂(如帕洛诺司琼)。腹泻亦是常见的不良反应,但程度轻微,无需特殊处理,如果症状较重,需要短期停药,同时使用止泻药,严重者用洛哌丁胺(易蒙停),需要时静脉补充液体和电解质。

3间质性肺炎  是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症,其发生率 2%—3%。在用药期间出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要完善胸部CT检查,了解是否为间质性肺炎所致, 如果确诊为TKI药物所致的间质性肺炎, 须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗。

(2)抗VEGF 单抗  贝伐珠单抗(Bevacizumab)为重组人源化单克隆抗体,通过与血管内皮生长因子 (VFGF) 结合,阻断 VEGF 与其受体(VEGFR) 作用,减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。在手术前后 28 天内,应避免使用 VEGF抑制剂。主要的副作用及处理原则如下:

1血压  高血压是最常见的不良反应,发生率约为 30%,对于既往有高血压的患者,使用贝伐珠单抗前,血压需控制在140/90mmHg以下。对于使用贝伐珠单抗后血压增高的患者建议使用钙离子拮抗剂如氨氯地平、硝苯地平等。

2出血  鼻出血最为常见,在治疗期间,应密切监测患者凝血功能、血小板、血压等。这类副作用一般都很轻,无须处理就可恢复。对严重的脑出血或内脏的出血,应立即终止贝伐单抗治疗。

3)血栓栓塞   血栓栓塞包括动脉血管栓塞和静脉血管栓塞。年龄大于 65 岁的老年患者使用贝伐珠单抗治疗时,治疗期间应鼓励病人多下床活动,定时对下肢进行局部按摩,并密切监测患者血栓栓塞相关症状的情况。如出现血栓发生的症状和体征,应给予正确的溶栓抗凝治疗,并停用贝伐珠单抗。

4蛋白尿  大多数患者无症状,对于接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对蛋白尿 ++~+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测,尿蛋白大于 2g的患者应暂停贝伐单抗使用。

5胃肠道穿孔   是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应,其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。如患者出现上述症状,立即行腹部X片检查以明确。


免疫治疗常见的不良反应包括:皮肤毒性(斑丘疹和瘙痒)、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级,分别采用不同的治疗方式。

1级不良事件,对症处理,不推荐使用糖皮质激素,可以继续使用免疫治疗;


2级不良事件,局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素(0.5-1mg/kg/d),可以继续使用免疫治疗;


3级不良事件,静脉使用1-2mg/kg/d强的松,连续使用三天后,症状缓解,强的松剂量减半,如果症状没有缓解的患者,可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,此时应暂停免疫治疗,后期是否继续使用免疫治疗,要谨慎;


4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,若症状缓解,逐渐减量至1mg/kg/d维持,后逐步减量,6周左右减量至停药,后期永久停用免疫治疗。



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