原创 直击WorldADC!ADC领域最权威会议释放了哪些信号
2022年09月20日 【健康号】 动脉网     阅读 907

直击World ADC!ADC领域最权威会议释放了哪些信号

ADC领域近年来频频爆出重磅交易和布局,呈现出百家争鸣的格局。仅仅在今年,Mersana宣布与GSK达成14.6亿美元授权合作,共同开发靶向HER2新表位的免疫合成ADC项目;科伦药业发布公告称,其控股公司科伦博泰与默沙东达成14亿美元授权协议,将一款ADC药物授权给默沙东;第一三共明确表示,未来五年内将向ADC和双抗技术投入136亿美元......

据启德医药统计,2017年至2021年,ADC药物交易首付款翻了2.5倍,交易总金额翻了3.84倍。据东亚前海证券预计,中国 ADC市场规模2024年预计将达到约74亿元,2030年约292亿元,年均复合增长率达25.8%。

动脉新医药在持续关注ADC赛道,并跟进了第十三届World ADC San Diego 2022(2022年世界抗体药物偶联大会,以下简称World ADC会议)。作为ADC领域最大的国际学术会议,本届World ADC会议于9月6日至9日在美国圣地亚哥举行,来自世界各地600多位ADC领域的专家学者参与了此次会议。

为了第一时间了解ADC领域的最新研究成果和发展趋势,动脉新医药采访了两位参会的ADC领域专家,分别是百凯医药资深副总裁钟海红博士、百凯医药执行副总裁鲍江博士。钟博士和鲍博士曾分别在阿斯利康、辉瑞、安进等大型制药企业从事新药研发,尤其在ADC领域拥有10多年的研发经历,见证了ADC从热门到低潮再到高潮的起起落落。

让我们一同直击本次World ADC大会的精彩观点和最新趋势:

热点:Payload-linker技术平台呈多样化

一直以来,在ADC产品开发中可供选用的Payload-linker技术平台都非常局限。据钟海红和鲍江博士介绍,在本次World ADC会议中,多家公司都对其自主研发的Payload-linker技术平台进行了展示。

例如,Cellectar Biosciences分享了放疗化合物偶联技术;Bolt Biotherapeutics分享了免疫刺激抗体偶联技术;Avidity Biosciences则分享的寡核苷酸抗体偶联技术等。这些Payload的作用机制与传统ADC毒素的机制非常不同。另外,国外公司对ADC linker的结构和功能间的关系进行了系统化的研究。

“在参会过程中,我们发现多家公司在linker方面的研究已经达到非常‘细’的程度了。”钟博士告诉动脉新医药。

ADC龙头企业Seagen的分享,通过改变linker的长度、结构或偶联点,均可以增加ADC的内吞性,从而增强ADC的细胞杀伤力、增加胞内的payload释放,达到增强药效的目的。

鲍博士补充:“这次会议,许多公司都开始在系统性的研究linker对ADC开发的影响。一些公司甚至利用‘老树’开出了‘新花’。”

在此次World ADC会议中,一家英国ADC公司展示了其基于HER2靶点的ADC管线项目。众所周知,HER2靶点的竞争相当激烈,早已有相关ADC产品获批上市。这家公司的毒素也十分古老,但是因为他们选择了一个比较新颖的linker,临床数据透露了令人惊喜的疗效。

ADC龙头第一三共也正是基于对Payload技术的研发和突破,如今成为了ADC领域的领跑者。其自主研发的DXd平台不仅成就了Enhurtu,也让Trop-2、HER3、B7H3等靶点的ADC在早期临床试验中展现了令人印象深刻的结果。这也为众多ADC公司研究新一代Payload-linker指明了方向和增加了动力。

在本次World ADC会议上,ADC新锐公司Tubulis就发表了Payload相关的主题演讲。其差异化的技术平台具有高度的灵活性,能够在靶标、linker、payload之间进行正确匹配,在ADC设计过程中将选择性抗体与Payload相结合。通过优化其技术平台,还可降低毒性、扩大治疗窗口,从而开发出安全有效的ADC。最重要的是,这种技术平台的灵活性预示着ADC“定制性”设计开发成为了可能。

定制性研发被多家企业提及,或成ADC下一竞争高地?

Payload-linker研发多样化的同时,不难看出,业界开发ADC的观点正在发生转变。构成ADC的三个部分:抗体、linker、毒素,任何一个部分做出改进都有可能做出差异化的ADC产品。所以今后ADC的研发方向更需要根据靶点和适应症的特点来具体设计ADC分子,也就是所谓的“定制性”研发。

钟博士介绍,“大会第一天的两个主题发言都强调了ADC开发的一个理念,即要根据适应症和靶点来设计ADC,选用适当的技术如抗体、不同的linker、不同作用机理的毒素和DAR值。”

此外,因为ADC目前主要用于肿瘤治疗,在病理学上,肿瘤之间有很大的差异性,生物学上药靶之间也很不同,所以针对不同靶点,甚至相同靶点不同类型的肿瘤ADC药物,都需要不同特点的设计。

比如,T-DM1对HER2高表达的后期乳腺癌有很好的疗效,但对HER2高表达却高异质化的其它肿瘤(如胃癌)疗效就不理想。再如,Enhurtu是目前最成功的ADC药物,对多种肿瘤(如乳腺癌、胃癌、NSCLC)都有很好的疗效,Enhurtu的成功来源于DXd技术,其DAR值是8,但以Trop-2为靶点的DS-1062同样使用的是DXd技术,由于Trop-2在正常组织中有较高表达,为了减少对正常组织的损伤,其DAR值就需要降到4。

“目前为止,大部分ADC的研发,是拿一个Payload-linker技术和抗体结合做出ADC,然后到临床上去尝试,针对不同肿瘤适应症,筛选出有效的适应症管线。把一个Payload-linker技术不加分别的来开发不同靶点的ADC,以治疗不同的肿瘤适应症,这并不是一个理想的方法。”鲍博士告诉动脉新医药。

钟博士总结,“今后的方向是要根据靶点和适应症的特点来具体设计ADC分子,也就是说会朝着ADC技术更细的方向进行模块化开发。”

钟博士介绍,百凯早已把相同的理念应用到了产品开发中。比如,在研发BIO-106 (Trop-2 ADC)时,百凯注意到,尽管Trop-2在多个肿瘤中都有过度表达,但它在皮肤粘膜等正常组织也有较高表达。所以在进行分子设计时,百凯医药特意选用了非裂解linker高DAR值的第三代美登素技术平台,来尽力避免对正常组织的On-target毒性,而没有选用另一个有旁观者效应的Payload-linker。

目前全球首个且唯一获批的靶向Trop-2 ADC药物为Trodelvy (IMMU-132)。Trodelvy获批治疗三阴乳腺癌和转移性尿道上皮癌,但对其它一些肿瘤比如消化道肿瘤临床效果不佳。在转化医学human preclinical study实验中,百凯发现BIO-106因为使用了不同作用机理的毒素,所以其对有些Trodelvy不敏感的肿瘤非常有效,可以用于临床上的差异化开发。

定制性研发可让ADC实现差异化,但为何今年才被业界关注?

既然Payload-linker技术对ADC领域的发展起着至关重要的作用,为何业界在过去不强调定制性研发这一理念?

面对这个问题,钟博士感慨,“定制性研发说起来容易,做起来却有很大的挑战。”

要进行ADC的定制性研发,首先需要有不同的抗体、不同的Payload-linker技术平台可供选择。目前,成熟的Payload-linker技术不多并且都受专利保护,这限制了企业的使用权限。而企业自主创新一个Payload技术平台,则需要该企业同时对化学、生物,药理、生物分析等多个交叉学科具有丰富的经验和深刻的认识,再基于大量的人力、物力才能够完成。这对于目前许多追求短平快的企业来说,短时间内并不具备性价比。

另外,论证一个新的技术平台代价高、时间长,还面临不一定成功的风险,所以人们往往会把同一个技术用到所有的ADC项目上,“有一个Payload-linker技术专利已实属不易。所以许多企业在拿到了技术后,会把所有的抗体都做成的ADC,然后到临床上进行筛选和淘汰。”

随着ADC技术的逐渐成熟,业内对ADC中每个模块的结构功能了解得更加深入,这也提升了ADC改造和创新的成功率。另一方面,一些第二代ADC Payload,如SMCC-DM1和VC-MMAE等的专利已经或即将过期,许多企业也逐渐开始使用第二代Payload技术。

Payload技术的高壁垒限制了一部分企业无法自由进行差异化布局的同时,也在一定程度上筛选出了一部分真正具有综合性实力的ADC新药研发企业。鲍博士指出,“这对于有真正技术开发能力的公司十分有利。这也是中国的ADC公司能开发出一系列ADC产品并成功出海的重要原因。”

趋势:双抗、联合用药、非肿瘤领域应用……

除了Payload-linker作为热词在此次World ADC会议中频繁出现外,本次会议还出现了一些新的趋势和热点,比如:ADC的联合用药机制及方式、ADC在非肿瘤领域的应用、双特异性抗体ADC甚至三抗或小分子ADC、使用免疫检查点做靶点进行ADC的开发……

“ADC靶点通常是选取在肿瘤中高表达,在正常组织中低表达的靶点。这次大会,居然有公司提出在正常组织中高表达的靶点也可以作为ADC靶点。但是它的前提是,你必须要用一个不同的Payload-linker技术去和它配对。所以这又回到了ADC的定制性研发,它可以拓宽靶点的选择范围,使ADC可以用于更多的癌种,让更多的病人受益。”钟博士介绍。

面对新趋势,大家也不免思考:ADC本身还具有许多待解决的问题,分子设计也较为复杂,除了抗体,ADC还涉及细胞毒素、linker、偶联方式和DAR值;不同的靶点、细胞毒素、linker所组成的ADC都有各自不同的特点和作用活性。此次大会上出现的新技术或新趋势,是否仅仅是为了“技术而技术”,并不具备实际的临床需求和价值?

以开发双特异性抗体ADC为例说明:肿瘤本身是一个异质性很强的疾病,同一种肿瘤具有不同亚型,哪怕同一个病人的同一个肿瘤当中,其每个肿瘤细胞之间也有很大的差异。所以在所有肿瘤药的开发中,靶向药物的反应率相对较低。

怎么来解决不同肿瘤间或同一肿瘤不同细胞之间的异质性问题?做双特异性抗体ADC药品就是一个很好的解决方案。双特异性ADC抗体可以同时靶向两个不同的靶点,理论上具有更好的反应率和更好的疗效。另一方面,这也是对抗ADC靶点“内卷”的有效途径。

面对ADC“内卷”这一话题,目前许多文章把ADC和PD-1进行比较,以说明ADC领域非常内卷,已十分难实现差异化,似乎已走到发展的尽头。鲍博士表达了不同的看法,“‘内卷’只是看到了表象。单纯从靶点上看ADC产品似乎很内卷,但ADC与纯抗体药不同,ADC并不是通过影响靶点的内在功能来杀死肿瘤细胞起到治疗作用。靶点只是一个中转站,真正行使治疗作用的是毒素。”

从更宏观的角度来看,获批的传统化疗药就有100多个,每个肿瘤类型都有数个化疗药分布在不同线的治疗上,目前70%的肿瘤治疗都依赖传统化疗药。作为精准靶向化疗药, ADC极大可能会取代很大一部分传统化疗药。可以想象,这无疑还需要许多个新的ADC产品。

从已有的ADC产品分析,现有ADC药物的治疗窗口还比较窄,远远没有达到人们所期望的“魔术弹头”应该有的安全性,所以有很大的提高空间。

从技术层面上看,ADC各个方面都可以改进和提高,包括抗体的特异性结合、毒素作用机理多样性、linker的特异性裂解释放等。另外,ADC在非肿瘤疾病中的应用也是一个待挖掘的蓝海领域。

所以,钟博士和鲍博士一致认为,ADC才刚刚进入起飞阶段,还有许多领域可以去拓展。两位博士在明确这一点后,也纷纷离开了工作数年的“大厂”,放弃了优渥的福利,加入了百凯医药,开启了ADC赛道的创业之旅。

百凯医药是一家专注于ADC研发的Biotech公司,目前已成功开发出多个Payload-linker技术平台。其先导产品BIO-106正在美国进行临床1期试验。

最后,两位业界“老兵”都认为,“如果研究者真正怀有做新药的理念,ADC是一个最不易内卷,并有无限可能的新药开发领域。因为ADC不是单纯的抗体或单纯的小分子,在得到这两个原材料之后还需要进行组装,这其中涉及到复杂的系统性工程。这也给了我们这些做了多年新药的老兵一个更广阔的赛道去挑战。做出更多差异化的ADC产品。”

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