王 颀   连臻强

广州医学院附属省妇儿医院

2009年11月美国预防服务工作组（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）在Ann Intern Med杂志上发布了新的乳腺癌筛查推荐意见，其中重要的变化是在综合考虑乳腺癌筛查的利弊后，不再推荐40～49岁妇女进行每1-2年一次的乳腺X线检查（mammography，MG）常规筛查，而改为推荐50～74岁妇女每2年一次MG常规筛查。这一筛查指南的改变更被美国《时代》周刊评为2009年“十大医学突破”之一，同时也引来众多的评论和争议。可见乳腺癌筛查和早期诊断技术及模式仍存有不少争议，我国这方面的研究更少，如何制定符合我国国情的乳腺癌筛查和早期诊断流程，仍需要进一步的研究。广东省妇幼保健院乳腺病防治中心王颀

一、乳腺癌筛查和早期诊断的概念

目前早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）通常是指临床上根据TNM分期的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌。也有专家认为真正的早期乳腺癌是指组织学上的早期癌，组织学上的早期癌是指尚未向邻近组织浸润和未发生转移的癌，即非浸润癌，包括导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）和小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS），但这两种情况在病理上归为癌前期病变。

乳腺癌筛查是针对无症状妇女的一种防癌措施，以早期发现乳腺癌，达到早期诊断和早期治疗，最终达到降低人群乳腺癌死亡率的目的。乳腺癌早期诊断为运用相关筛查和检查手段，按一定的筛查与诊断流程，以发现和诊断非浸润癌和不可扪及乳腺癌为目标的诊断过程。随着乳腺癌筛查和早期诊断的开展，非浸润癌检出率的不断增加，也提高了临床I/II期EBC的检出率，特别是T1a/b乳腺癌的检出比例，从而提高了乳腺癌的生存率和降低了乳腺癌的死亡率。根据美国SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)的数据，美国自1975年前开展乳腺癌筛查和早期诊断以来，1975-2006年间非浸润癌发病率从5.8/10万上升至32.5/10万，浸润癌发病率则呈先升后降趋势，乳腺癌的死亡率更是持续下降，这种趋势变化包括多种因素，而基于乳腺X线检查（MG）的乳腺癌筛查与早期诊断是其中重要的影响因素。

二、乳腺癌筛查与早期诊断的方法

乳腺自我检查（BSE）的临床研究试验结果显示，BSE仅提高良性肿瘤的检出率和活检率，并未提高乳腺癌早期诊断率，也不能有效降低乳腺癌的死亡率。已经不再推荐BSE作为常规的乳腺癌早期诊断措施，但仍建议告知妇女BSE可能潜在的获益（提高自我意识）和局限性（主要是假阳性率）。临床乳腺检查（CBE）是由已接受专业培训的医生对于无症状妇女进行乳腺触诊的检查手段，其敏感性可达58.8%，特异性可达93.4%。目前仍缺少评价单独运用CBE进行乳腺癌早期诊断的临床试验。美国癌症学会的指南仍推荐CBE作为40岁以上无症状妇女的乳腺癌早期诊断措施。

乳影像学检查是目前国内常用的乳腺癌筛查与诊断方法，乳腺X线检查（MG）是乳腺癌筛查与早期诊断标准常用方法，大量的随机临床试验已证实其应用于乳腺癌早期筛查可降低乳腺癌死亡率的影像学检查手段。而数字化MG出现更能进一步提高诊断的准确性。但MG对致密型乳腺病灶显像较差，乳腺癌的遗漏率偏高。Mandelson报道的研究显示，MG在脂肪型腺体中诊断乳腺癌的敏感性高达80％，但对腺体致密型的患者诊断的敏感性仅为30％。MG目前在我国主要用于乳腺癌筛查的选性检查与早期诊断。乳腺超声检查（BUS）具有操作简便、无创、经济等优点。目前国内超声检查已成为乳腺癌早期诊断中一种重要的检查方法，也是乳腺癌筛查的补充方法（BI-RADS 2、3、0级妇女）或先用乳腺癌筛查，特别对腺体致密的妇女。Uchida K等报道的9082例日本乳腺癌筛查数据显示：乳腺超声检查可进一步检出15％MG漏诊的乳腺癌。但我国BUS乳腺癌筛查的应用研究正在进行中，已有部分结果。磁共振检查（MRI）可作为乳腺癌筛查与诊断的补充方法，特别是MG和BUS阴性患者，由于MRI对软组织有较高的空间分辨率和时间分辨率，且不受乳腺腺体的致密程度的影响，更能清晰显示乳腺病灶。另外，MRI对多中心及多病灶的病变敏感性也较高。然而，MRI的检查费昂贵，一般仅建议用于乳腺癌高风险人群如有明显的乳腺癌家族史和乳腺癌易感基因（BRCA1/BRCA2）携带妇女的筛查。目前我国还未用于筛查。

乳管镜（FDS）是国内较常应用的乳腺癌早期诊断方法，主要针对血性乳头溢液的病因诊断。我们的研究提示，9%的血性乳头溢液是由DCIS引起，而52%的DCIS表现为血性乳头溢液，更重要的是以乳头溢血为主要表现的DCIS患者，有50%MG未发现恶性钙化灶或肿块等癌性征象。FDS是一种微型内镜，可直接观察乳腺导管病变和行乳管内活检及细胞学检查，对乳管内病变诊断、治疗和定位方面均有重要作用。乳腺癌约80%-85%起源于导管上皮，而乳管镜具有直视乳管内病变及从病变表面获得大量上皮细胞的优点，是诊断DCIS的重要方法。

病理学的诊断方法仍是乳腺癌诊断的金标准。目前乳腺癌的病理学诊断包括细针穿刺抽吸细胞学检查(FNA）、空芯针穿刺活检(Core Needle Biopsy, CNB）和传统的手术活检。FNA具有简便、安全、经济等优点，敏感性65～98%，特异性34～100%。CNB可取得足够组织标本进行组织病理学诊断，而且能区分原位癌和浸润癌，敏感性和特异性均可达到80～100%。对于不可触及乳腺病灶，而影像学介导的穿刺活检或定位开放手术活检是明确这些乳腺亚临床病灶病理诊断的金标准，文献报道其病灶漏诊率仅1.1％，对于恶性病变，其假阴性率也仅为1.0％。目前，真空辅助活检（Vacuum-assisted biopsy, VAB）技术已经广泛应用于临床，特别是用于乳腺不能扪及肿块的诊断，在考虑良性疾病的乳腺VAB中，可检出0.2-1%的早期乳腺癌。VAB与一般的穿刺活检相比，活检成功率和准确率更高，接近传统的开放手术活检，而与传统手术活检相比，其创伤小，术后斑痕不明显，美容效果好。

三、乳腺癌筛查模式之争

1、基于MG的乳腺癌筛查模式

    基于MG的筛查模式是目前唯一被证实能有效较低乳腺癌死亡率的临床筛查模式，欧美国家普遍采用此筛查模式。既往的临床筛查试验显示，对于40～74岁的妇女，每1～2年接受1次MG筛查可有效降低乳腺癌死亡风险达16％。2009年USPSTF对8个乳腺癌筛查试验重新进行荟萃分析，结果显示基于MG的筛查模式可降低40~49岁、50～59岁和60～69岁妇女的乳腺癌死亡风险分别为15％、14％和32％。而为了避免1例乳腺癌死亡需要接受筛查的妇女人数的评价指标NNI（number needed to invite）在40~49岁、50～59岁和60～69岁妇女分别为1904、1339和337。而且乳腺癌检出率较高，总检出率为46/万，40~49岁、50～59岁和60～69岁妇女检出率分别为26/万，49/万和65/万，DCIS占乳腺癌的比例也较高，分别为30.8%，30.6%和23.1%，达到了早期诊断的较果。每轮筛查补充检查率为7-8.4%，活检率为.9-1.2%。每轮筛查每检出1例乳腺癌在40~49岁、50～59岁和60～69岁组需筛查的人数分别为556人，294人和            200人。尽管39~49岁和50～59岁妇女分接受MG筛查降低的乳腺癌死亡风险相当，但由于39~49岁妇女的NNI指标远高于其他年龄段的妇女，不可避免导致较多的妇女接受不必要的MG检查，显然，39~49岁妇女接受MG筛查获益相对较小。另外，每2年一次MG检查也可达到每年一次的MG检查效果的70～99%，但能明显降低MG检查的数量，从而大大降低MG检查导致的副作用。因此，USPSTF不再推荐40～49岁妇女进行每1-2年一次的MG常规筛查，而改为推荐50～74岁妇女每2年一次MG常规筛查，这将使MG常规筛查的卫生经济学价值更高。

    但MG对致密型乳腺病灶显像较差，乳腺癌的遗漏率偏高。有研究显示，MG在脂肪型腺体中诊断乳腺癌的敏感性高达80％，但对腺体致密型的患者诊断的敏感性仅为30％。我国妇女乳腺癌发病年龄较轻、乳腺腺体较西方女性致密，MG检查容易漏诊。因此，西方国家建立的基于MG的筛查模式是否适用于我国，仍需要进一步的研究。

2、MG和乳腺超声检查（breast ultrasound, BUS）联合或交替乳腺癌筛查模式

目前，BUS已成为乳腺癌早期诊断中一种重要的检查方法，Berg等报道的2809例乳腺癌高风险妇女联合MG和BUS筛查的结果显示：MG敏感性和特异性分别为50％和95.5％，BUS的敏感性和特异性分别为50％和91.8％，两者联合的敏感性和特异性分别为77.5％和89.4％；单纯的MG筛查的诊断准确性为78％，MG联合BUS的准确性侧提高至91％；而MG、BUS和两者联合的假阳性率分别为4.1％、8.1％和10.4％。可见MG和BUS联合的筛查模式可进一步提高诊断的准确性，但一定程度上也增加了诊断的假阳性率。

MG检查过程中难以避免导致部分妇女产生疼痛，另外也会造成筛查妇女接受一定的辐射（尽管辐射影响较小）。过于频密的MG检查必然会增加其潜在的副作用。2009年圣安东尼奥会议台湾学者提出每年1次MG或BUS交替应用的乳腺癌筛查模式，其研究对象是针对台湾40～49岁妇女人群，入组妇女随机分成3个组：（1）第一轮接受BUS，第二轮（第2年）接受MG的交替筛查（BUS-MG组），（2）第一轮接受MG，第二轮接受BUS的交替筛查（MG-BUS组），（3）第一轮和第二轮都同时接受MG和BUS的联合筛查为对照组。第1年的筛查结果显示， BUS-MG组和MG-BUS组的乳腺癌检出率分别为0.22％和0.34％，MG检查的敏感性明显高于BUS（90.1％ vs 58.2％）；第2年的筛查结果显示，BUS-MG组和MG-BUS组乳腺癌检出率为分别为0.36％和0.17％；但2年内BUS-MG组和MG-BUS组乳腺癌总检出率分别为0.58％和0.51％，其中导管原位癌检出率分别为0.39%和0.34%，而对照组乳腺癌总检出率为0.17％。此研究的早期结果提示，40-49岁中国妇女采用MG或BUS的交替筛查模式也可达到乳腺癌早期诊断的效果。但是，MG和BUS交替应用的筛查模式是否可取代基于MG的乳腺癌筛查模式，尚待第4轮筛查后的综合评估才能有结论。

3、基于BUS的乳腺癌筛查模式

随着高频超声探头的应用，超声的分辨率进一步提高，BUS具有操作简便、无创、经济等优点，且其诊断受乳腺腺体密度的影响较少。我国妇女乳腺癌发病年龄较轻、乳腺腺体较西方女性致密，乳腺X线检查容易漏诊，欧美国家基于MG的乳腺癌筛查模式并不一定适用于我国。目前，国外缺乏基于BUS的乳腺癌筛查临床试验资料。国内开展的35-69岁城市和农村妇女乳腺癌检查的相关研究正在进行中，最后结果还需等待。国内开展乳腺癌检查模式是手检和选择性BUS为基础，加选择性MG乳腺癌检查模式，这种基于乳腺超声检查的乳腺癌检查模式，已在国内基层与妇幼保健机构开展数年，早期乳腺癌的检出率较门诊机会筛查检查稍高，也能检出DCIS，而且经济适用，设备和技术要求也不高。从我们获取的35-69岁城市和农村妇女乳腺癌检查1-10万人群数据分析，城市妇女乳腺癌检出率平均17/万（12-34/万），0期（DCIS）乳腺癌为9-12%，I期乳腺癌为24-36%，农村乳腺癌检出率为4/万；我院10年乳腺癌机会筛查结果，0期乳腺癌为16.7%,I期乳腺癌26.8%。每轮筛查补充检查率为2.1%，活检率为0.2%。不论是群体筛查还是机会筛查，城市妇女乳腺癌的检出率还是不如欧美国家的检出率高，早期诊断水平中0和I期比例平均达40%，也比新加60%的水平低，但高于不进行乳腺癌筛查与早期诊断的机构（0期0-0.6%和I期4-13.2%）。所以,基于BUS的乳腺癌筛查模式仍有待进一步完善，但我国城乡基层与妇幼保健机构进行乳腺癌筛查仍然是可行的，基于BUS的乳腺癌筛查模式可减少MG筛查模式的费用，其卫生经济学价值尚待进一步研究。

四、确立我国乳腺癌筛查的高风险人群的问题

卫生经济学的成本效益比也是衡量一项公共卫生措施是否有实用价值的最重要的指标。我国目前乳腺癌筛查与欧美国家比较，乳腺癌的检出率仍然较低，还没有筛查降低乳腺癌死亡的研究数据。在我国乳腺癌筛查资源并不充裕的情况下，确立我国乳腺癌的高危人群，有针对性进行筛查，是提高乳腺癌筛查成本效益的重要途径。

国外已发现部分乳腺癌的易感基因，如BRCA1、BRCA2、CYP17、CYP19、AT等基因。但目前，在我国进行广泛的易感基因检测显然是不现实的，而国外建立的乳腺癌风险评估体系，如FDA批准的Gail风险评估模型，并不一定适合我国实际情况。因此，根据一般的流行病学的资料建立适合我国妇女的乳腺癌风险评估模型，是值得我们进一步研究的课题。齐亚莉等收集1994~2006年国内有关乳腺癌危险因素的研究文献进行Meta分析，结果显示前5位乳腺癌危险因素（OR值）依次为良性乳腺疾病（4.87）、精神创伤（3.96）、肿瘤家族史（3.68）、行经时间（3.11）和哺乳时间（2.95）。我院关于广东地区妇女乳腺癌预测模型的研究，采用病例对照研究，结果显示，绝经前妇女中，服用避孕药、亲属中有乳腺癌患者、有不良情绪、有不良事件、劳动强度大等因素是乳腺癌的危险因素；有乳腺增生病史、有乳腺组织活检史、有相对剧烈的运动等因素可能是乳腺癌的保护因素。绝经后妇女中，亲属中有乳腺癌患者是危险因素，有情绪调节能力强是保护因素；通过多元回归分析，建立了绝经前后妇女乳腺癌预测Logistic回归模型，绝经前模型对预测不发生乳腺癌的正确率为74.2%，发生乳腺癌的正确率为57.8%。绝经后模型对预测发生乳腺癌的正确率为80.5%，不发生乳腺癌的正确率为64.4%。但是目前我国的少数研究还不能得出乳腺癌风险数学模型，临床应用还需等待。

五、急需解决的问题

我国乳腺癌筛查和早期诊断起步较晚，有关的研究也不多，检查的标准也不统一，结果难一比较，另外，如何规范我国乳腺癌筛查和早期诊断流程，如筛查人群的确定、筛查技术手段和模式的选择、筛查频率和时间间隔、检查诊断人员需要的培训和资格的认定、如何保证筛查的质量等，摸索符合我国国情的乳腺癌筛查和早期诊断模式，仍然是我们面临的主要问题和挑战。在将来的研究中应需重点解决乳腺癌筛查与早期诊断中影像学评估标准问题，推广影像检查的BI-RADS分级评估系统，特别是超声检查，增加研究结果的可比性，目前的国内的乳腺癌筛查补充检查率和活检率偏低，需通过BI-RADS分级评估系统的推广，统一补充检查和活检的标准，既要提高补充检查率和活检率，又要避免过高的假阳性率，减少不必要的病理活检，提高活检阳性率，才能进一步我国乳腺癌筛查与早期诊断水平。不同地区不同级别的医疗单位具备的检查设备和专业诊断人员水平差异较大，应加强基层医院和妇幼保健机构的设备投入和人员培训，提高技术水平，减少漏诊率。目前，我国有关乳腺癌的筛查的研究报道多为对某一人群进行一次筛查的结果，缺乏长期有计划的筛查研究资料，还需加强卫生经济学的成本效益分析研究，使乳腺癌筛查成为长期的公共卫生项目上，提高妇女健康水平。