2018年10月24日，被誉为医学界四大神刊之一的《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）发表了一篇基于大型人群的队列研究结果，指出血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin- converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物和肺癌的发病有关。ACEI因其药名都带有“普利”二字，故也称为“普利类降压药”，是目前临床应用的最经典的降压药之一。除了降压以外，还能降低蛋白尿、改善心室重构，具有肾脏和心脏靶器官的保护作用，是各国指南推荐的一线降压药，全球有大量的高血压患者正在使用。此文一出，引起医学界一片哗然，也引起了不少高血压患者和慢性肾脏病患者的恐慌。那么到底还能不能愉快地继续服用ACEI类降压药了呢？

    首先我们来简单了解一下ACEI类药物的药理作用。生理情况下，肝脏合成的血管紧张素原（Ang）经肾脏分泌的肾素（一种酶）分解成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ再经过肺分泌的血管紧张素转换酶（ACE）的作用转化成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ作用于其受体后可产生收缩血管、血压升高、促进醛固酮释放，加速动脉粥样硬化等效应。ACEI则通过抑制ACE的活性，减少AngⅠ向AngⅡ的转化，最终减少AngⅡ的生成，发挥降压、扩血管、降蛋白尿、抑制动脉粥样硬化的形成，保护心脏和肾脏靶器官的作用。

    其次让我们来看看这个临床研究到底是如何进行的。该研究由加拿大麦吉尔大学Laurent Azoulay教授团队领衔，回顾性分析了1995年1月1日至2015年12月31日期间开始服用降压药物的患者，共992061人，平均随访6.4年。其中使用ACEI治疗（三种最常用的ACEI是雷米普利、赖诺普利和培哚普利）的患者335135名，使用血管紧张素Ⅱ受体阻断剂ARB（常说的沙坦类降压药）的患者29008名，两种药物均使用过的患者101637名。研究发现共有7952例肺癌病例，发病率为1.3/1000人年。而进一步的分析发现，使用ACEI类药物的患者肺癌的发病率是1.6/1000人年，使用ARB类药物的患者肺癌的发病率是1.2/1000人年。也就是说，与ARB相比，ACEI使患者罹患肺癌的风险增加了14%。此外，进一步的分析发现，服用ACEI时间短于5年的患者肺癌发生风险无增加，在服用5-10年后风险逐渐升高，并且随着服用时间的延长，肺癌的发生率上升（超过10年以上风险增加到31%）。

    那么ACEI作为降压药引起肺癌发病率增加的机制又是什么呢？目前确切机制尚不明确，推测可能与ACEI类药物抑制缓解肽的降解促进缓激肽的形成有关。正常情况下，体内的缓激肽被ACE降解为无活性的多肽而失去活性。ACEI通过抑制ACE的活性从而抑制缓激肽的降解而使有活性的缓激肽积聚增多，而缓激肽正是ACEI类药物容易引起干咳不良反应的原因所在。缓激肽存在于包括癌组织的各种组织中，除了引起咳嗽外，还可以促进肺癌细胞的生长增殖，刺激血管内皮生长因子的释放，促进肿瘤侵袭和转移，增强血管通透性，对肺癌的发生产生间接的影响。

    根据以上基础和临床研究结果，我们是否就应该将ACEI类药物彻底弃用，谈癌色变了呢？

    个人认为做出此结论还为时尚早，因为ACEI类药物的有效性和安全性是经过数十项大规模国际多中心随机对照的临床试验（RCT）所反复论证的，上市后也进行了一系列的临床研究来观察其安全性和有效性。因此并不能因这一项研究结果就全盘否定之前ACEI类药物为降低高血压患者、慢性肾病患者和慢性心衰患者死亡率所作出的巨大贡献。同时该项研究也存在以下几方面的缺陷：（1）是一项回顾性研究，证据强度远不及RCT研究；（2）ACEI上市比ARB早且价格便宜，所以两类患者人群本身的肺癌发生率可能就存在差异；（3）ACEI的不良反应之一是容易引起咳嗽，这会让患者行胸片和肺部CT频率提高，从而提高了服用ACEI类药物的人群肺癌的检出率，从而可能造成结果偏倚；（4）研究不能排除其它未测量的因素（如社会经济差异、饮食习惯和肺癌家族史）对肺癌发生率的影响。实际上，该研究中ACEI的使用者更多的是男性，患有酒精相关性疾病、吸烟者、体重指数更高，这些因素也会对结果的普遍适用性产生影响。

    BMJ的这篇文章发表后，伦敦卫生医学院药物专家Stephen Evans教授表示；“这只是一项流行病学回顾性研究的结果，即使初步证明ACEI的使用与肺癌风险增加有关，但这些无法转化为绝对风险，而且风险增加也不一定是因果关系。在这种情况下得出强有力的结论和谈论对公共卫生的影响还为时过早。”

    Jesper Hallas等人进行的另一项研究于2012年发表，研究了15万人，随访了5年时间，对比了各类降压药使用的患者肺癌的发生率，发现使用ACEI和ARB类患者之间肺癌发生率没有差别。

    总之，作为一个学术话题，ACEI类药物是否增加肺癌发生率还存在很大争论，需要进一步设计大规模的前瞻性RCT研究，并进行长期随访来明确这类药物对肺癌发病率的影响。目前FDA、SFDA和EMA等权威药物机构均未发声明禁用ACEI类降压药。

对高血压和慢性肾病患者的温馨健康提示

    如果您正在服用ACEI类药物，而且效果良好，血压控制达标，可继续使用。如果不放心或者心有芥蒂，也可以换用ARB沙坦类降压药，但要严格遵医嘱，切勿擅自换药。从前面药理机制的描述中我们可以知道，ACEI是从抑制血管紧张素转换酶（ACE）的层面抑制AngⅡ的生成，而ARB则是从阻断AngⅡ与其受体结合的层面抑制AngⅡ。从现有的临床资料看，二者的降压效果不分伯仲，没有显著差别，所以各大指南常常将二者相提并论，选择其中一个即可（通常肾脏内科医生偏好ARB，心内科医生偏好ACEI），但不建议二者联用，因为高钾血症和肾功能异常血肌酐升高的副作用会显著增加。

    高血压仍是危害我国居民健康的最大杀手之一，控制血压刻不容缓。不要因为某一类降压药出现问题而对所有的降压药产生怀疑，更不能因噎废食，擅自停用降压药。