化疗是绝大多数恶性肿瘤术前新辅助治疗、术后辅助治疗、或晚期姑息治疗的重要手段。化疗药物除可以引起骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性等共性的副作用外，还可能诱发一些药物特异性的并发症。手足综合征（HFS）就是这样一类由卡培他滨等化疗药物引起的皮肤损伤。而且，随着卡培他滨临床证据的积累，卡培他滨在各类指南和规范上的推荐级别越来越高，在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、及晚期乳腺癌治疗上的应用也越来越广泛。相应的，罹患手足综合征的患者也越来越多。威海市立医院乳腺甲状腺外科毕铁强

1 什么是手足综合征？

手足综合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）又称为掌跖红斑综合征、布格道夫反应，是以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征，表现为手足色素沉着、红斑、肿胀，严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。

1984年，哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Lokich等首先进行了报道，他们观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮损。

2 引起手足综合征的药物

实际上多种药物均可能诱发类似的皮损反应。最常见的是卡培他滨和阿霉素脂质体。卡培他滨相关性HFS的发生率可以达50%～74%，而3～4级的发生率约10%～

24%。使用阿霉素脂质体患者出现HFS比例可以达50%，3级的患者占20%；如果是阿霉素脂质体和5-FU联合，HFS发生率可高达90%，3级反应的比例达20%。

其他可以引起HFS的药物还有紫杉醇类（特别是多西紫杉醇）、索拉菲尼、索尼替尼等。

3 手足综合征的临床表现

HFS好发于手掌和足底，和皮肤受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多见于鱼际、小鱼际、指腹和指侧。

最初表现为感觉迟钝和刺痛，３～４天后病情进展，出现烧灼样疼痛，皮肤红斑；在肤色比较深的病人，也可以仅表现为局部的色素沉着。进一步发展可出现水疱和皮肤脱屑（小片或大片皮肤掀起）、蜕皮，或手指皮肤切指样皮损，或指纹淡化。如果局部渗出、甚至溃烂，可能继发感染，引起极度疼痛和功能障碍。

HFS的发生具有药物特异性，和剂量依赖特点。通常在化疗药物使用后2天到3周后出现，最晚的也可以在用药10个月后才出现。病程多为自限性，在停药后1～5周可逐渐缓解。

4 手足综合征的病理表现

HFS的组织学改变不具有特异性的。显微镜下可看到基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿；包括空泡变性的基底细胞层、温和的海绵状结构角化细胞坏死、乳头皮肤水肿、淋巴细胞浸润和部分从真皮分离出来的表皮。

5 手足综合征的发病机制

HFS的发病机制尚不完全清楚，并且不同的药物引起HFS的机制可能也不相同。鉴于HFS好发于手掌和足底，这些部位经常承受摩擦和压力，皮肤细胞分裂快，血循环丰富、皮肤温度高，外分泌腺密集，化疗药物更容易在局部积聚。

有一种理论认为，手和足部外由于分泌腺体数量较多，化疗药物经由外分泌腺系统（汗腺）排泄是造成HFS的原因。支持这种理论的是，多汗的病人，出现3级HFS皮肤反应的比例也高的多。

另有理论认为，卡培他滨引起的HFS可能与深部毛细血管网破坏、和局部环加氧酶（COX-2）过表达有关。手掌和足底的角蛋白细胞胸苷磷酸化酶（TP）升高，增加卡培他滨的代谢产物，从而引起HFS。

也有研究认为HFS的发生可能与局部皮肤抗氧化能力下降有关，活性氧产物攻击角蛋白细胞，释放炎症趋化因子和炎症介质，诱导角质细胞凋亡和血管趋化作用。

6 手足综合征的遗传易感性

HFS的发生与遗传易感性可能也有很大的关系。比较典型的例子是，二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）编码基因（DPYD）缺失或者突变的病人，应用卡培他滨后容易出现HFS等毒性反应。DPD酶是5-FU代谢的限速酶，DPD酶缺失导致5-FU代谢的半衰期延长，因而更容易出现严重的毒性反应。

也有研究提示，胞苷脱氨酶（CDD）基因中rs3215400等位基因删除的病人与卡培他滨诱导的3级HFS发生率较高显著相关。CDD基因在许多抗肿瘤药物的代谢中起着核心作用，可以促使胞嘧啶核苷类似物代谢活化为5-FU。

7 手足综合征的临床分级

美国国家癌症研究所（NCI）将HFS分为３级。１级：皮肤改变或皮炎（如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝／感觉异常等），不伴有疼痛；２级：皮肤改变或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障碍；３级：皮肤改变或皮炎（如皮肤湿性脱屑、溃疡、水疱），疼痛剧烈，同时还伴有功能障碍。

世界卫生组织（WHO）将HFS分为４级。１级：手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；２级：持物和走路时不舒适、无痛肿胀或红斑；３级：疼痛的红斑，手掌和脚底水肿，甲周红斑和肿胀；４级：脱皮、溃烂、起疱及剧烈疼痛。

8 手足综合征的局部处理

8.1 局部防护

穿着宽松的手套、鞋袜，避免局部皮肤受压和摩擦；采用柔软的鞋垫，以保护足底皮肤；外出时着长衣长裤，避免日光直接照射，可适当使用防晒霜；避免进行较重的体力劳动和剧烈运动，以防手足部皮肤损伤，和皮温过高出汗，以及运功后四肢血液增多，化疗药物在局部聚集，诱发和加重手足综合征

8.2 物理治疗

由于HFS病理表现为非特异炎性改变、血管舒张，因此国外有学者建议，采用冷水浸泡，或戴冰手套和冰袜，促使局部血管收缩，以缓解症状。而国内有学者认为采用温水浸泡、温水洗浴，有助于缓解症状。对HFS患者究竟该采用冷水浸泡还是温水浸泡，还有待进一步证实。

当然，如果是近期使用过或正在联合使用奥沙利铂者，由于奥沙利铂具有神经毒性，遇冷会加重，则禁忌采用冷水浸泡。

8.3 局部用药

手和脚，特别是皮肤折痕部位涂抹护肤露和润肤剂，或凡士林羊毛脂软膏，或尿素乳膏，或湿润烧伤膏，保持皮肤湿润，有助于减轻症状。晚上可穿上棉手套和袜子以提高油脂的吸收。也可敷贴具有血管收缩作用的尼古丁贴片，降低局部的血循环，减少化疗药物在局部的积聚。涂抹指甲花于手脚部位也有助于缓解HFS发生，同时指甲花具有消炎、解热和镇痛的作用，也可以减轻症状。

其他方法如局部使用西地那非软膏，二甲亚砜、激素制剂、抗氧化制剂的研究都有报道。需要指出的是，局部用药对HFS的防治多是来源于临床的经验用药，并没有随机研究的证据支持。

9 手足综合征的全身用药

9.1皮质类固醇激素

有研究报道，口服皮质类固醇激素（地塞米松 8 mg BIDd1-4, 4 mg BID d5, 4mg QD d6）可以降低阿霉素脂质体诱发的HFS发生。但是常规预防性使用激素仍需要考虑患风险-受益比率。如果是开放性创面，还要时刻警惕继发金葡菌感染的风险。

9.2 维生素B6

维生素B6在一些报道中提示可以有效治疗或预防化疗药物引起的手足综合征。但是文献汇总系统评价发现，并没有足够的证据表明使用维生素B6可以预防化疗药物导致的HFS；但是高剂量维生素B6（400 mg/d）或许是有作用的，可以治疗或预防严重HFS的发生。

9.3塞来昔布

塞来昔布是一种COX-2抑制剂。文献报道，塞来昔布（200mg BID）可以预防卡培他滨引起的HFS发生率，以及可以降低严重HFS反应的发生。在最近的Meta分析中，Macedo等指出，塞来昔布是目前证实的在化疗药物相关HFS防治中唯一有临床获益的药物，但是仍有待大样本随机双盲临床研究论证。当然，这些结果是否会改变目前的临床治疗策略，塞来昔布潜在的心血管风险也是需要考虑的问题。

9.4维生素E

维生素E是脂溶性抗氧化剂，可以预防脂类的过氧化，和具有稳定细胞膜的作用。有关局部和全身使用维生素E（300 mg/d）防治HFS的研究都有报道。在Yamamoto的研究中，42例应用卡培他滨出现2级HFS反应的患者，口服维生素E治疗后，38例没有出现皮肤反应，并且都无间断的完成了化疗。

9.5 镇痛药物

镇痛药物的使用和支持治疗，可以明显改善HFS患者的生活质量，促进康复。

10 手足综合征的剂量调整

Heo等的研究表明，大部分HFS发生在前3个化疗周期（86%），中位发生时间为第二个周期。大约2/3的患者HFS症状是在前２个周期出现的，大多数开始于卡培他滨化疗的第２周期及以后的时间，而且病人的症状大多随化疗周期的增多而加重，说明卡培他滨的副反应是具有剂量累积效应的。因此，及时的剂量调整甚至停药对HFS的预防及治疗具有重要意义。

具体剂量调整方案参见下表。

结 语

迄今为止，治疗HFS最有效的手段仍然是中断化疗药物的使用，或延长化疗间歇期，或减少化疗药物剂量，大部分病人的症状有望在1～2周内改善。虽然HFS并不是一个威胁生命的并发症，但是HFS的发生和严重程度直接影响着患者的生活质量，并关系着患者化疗用药的连续性。随着卡培他滨的广泛使用，HFS的发生可能会越来越多。遗憾的是，虽然目前的临床研究众多，但是设计严谨、合理、能达到预期目的，并能提供高级别循证医学证据的临床研究并不多。

主要参考文献：

1)NikolaouV, et al. Expert Opin Drug Saf, 2016.

2)董元鸽, 等. 护理研究, 2016.