作者：天津市肿瘤医院    张超

骨转移的发病机制

1928年，James Ewing观察到肝脏是常见的转移部位。他提出这是因为肝脏是从胃肠道接收大量循环血液和癌细胞的首要器官。这个假设得到了证实，并成为所谓的“循环理论” [1]。免疫系统可以识别转化细胞产生的肿瘤特异性抗原或应激配体并在抗原呈递细胞上表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。目前的研究表明骨转移的发展是一个多步骤的过程[2, 3]。肿瘤细胞进展到获得允许上皮 - 间质转化，外渗和迁移的特性后，局部入侵血管并逃脱免疫控制，从原发肿瘤部位循环到骨骼，导致骨转移。

肿瘤细胞被骨髓中高水平的化学引诱物吸引，例如Ca2+，CXCL12和RANKL。在骨内膜生态位中，造血干细胞（HSC）和播散性肿瘤细胞（DTC）通过CXCR4 / CXCL12与膜联蛋白II /膜联蛋白II受体之间的相互作用竞争性结合成骨细胞。改变自身的特征和获得周围微环境的特征后，存活的肿瘤细胞立即生长或进入休眠状态。有证据表明肿瘤细胞定植于含有成骨细胞谱系细胞的稳定的生态位，这些细胞支持肿瘤细胞存活并控制长期休眠。因此存在于长期静止状态的细胞（例如骨衬细胞）可能更好地支持长期肿瘤细胞休眠。肿瘤细胞上的膜联蛋白II受体，AXL和白细胞介素-6（IL-6）与骨衬细胞上的生长停滞特异性蛋白6（GAS6），膜联蛋白II配体和IL-6受体（IL-6R）结合来控制休眠。这个阶段可能持续数年。当肿瘤细胞产生PTHrP时，它通过上调RANKL和释放刺激肿瘤生长的骨骼结合分子（包括TGF-β）增加破骨细胞活性，破骨细胞重塑可去除骨衬细胞，破骨细胞能够释放干细胞信号，触发NFκB通路。骨重建中释放的Ca2 +可以与钙敏感受体（CaSR）结合，刺激PTHrP，在任何时候激活一部分休眠的肿瘤细胞。开始增殖分裂的肿瘤细胞改变成骨细胞和破骨细胞的活性并促进微转移的形成[4]。

骨是癌症转移的最常见部位之一。根据已发表的研究，乳腺癌，前列腺癌和甲状腺癌的骨转移发生率超过60％[5]。 骨转移被分类为溶骨性或成骨性骨转移。乳腺癌的转移主要是溶骨性骨转移，而源自前列腺癌的转移主要是成骨性骨转移。然而，一些患者混合溶骨性和成骨性骨转移。下面讨论溶骨性和成骨性骨转移的发病机制。

骨转移的发展是一个多步骤的过程。 最初，很少有播散的肿瘤细胞被释放并逃避免疫系统，从原发肿瘤部位循环到骨骼。 在骨内膜生态位中，造血干细胞和肿瘤细胞通过CXCR4 / CXCL12与膜联蛋白II /膜联蛋白II受体之间的相互作用竞争性结合成骨细胞，定植于骨髓微环境。存活的肿瘤细胞可以在与当地环境相互作用后立即生长或进入休眠状态。 肿瘤细胞上的膜联蛋白II受体，AXL和IL-6与骨衬细胞上GAS6，膜联蛋白II配体和IL-6R结合来控制休眠。这个阶段可能持续数年。 当肿瘤细胞产生PTHrP时，它通过上调RANKL和释放刺激肿瘤生长的骨骼结合分子（包括TGF-β）增加破骨细胞活性，并使破骨细胞能够释放干细胞信号，触发NFκB通路。骨重建中释放的Ca2 +与钙敏感受体（CaSR）结合，刺激PTHrP，在任何时候激活一部分休眠的肿瘤细胞。促进微转移的形成。

参考文献

1 Ban J, Fock V, Aryee DNT, Kovar H: Mechanisms, Diagnosis and Treatment of Bone Metastases. Cells. 2021;10(11):2944.

2 Croucher PI, McDonald MM, Martin TJ: Bone metastasis: the importance of the neighbourhood. Nat Rev Cancer 2016;16:373-386.

3 Fidler IJ: The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 2003;3:453-458.

4 Yang H, Yu Z, Ji S, Huo Q, Yan J, Gao Y, Niu Y, Xu M, Liu Y: Targeting bone microenvironments for treatment and early detection of cancer bone metastatic niches. J Control Release. 2022;341:443-456.

5 Coleman RE: Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27:165-176.