诱导分化,改邪归正——浅谈急性早幼粒细胞白血病的治疗
2018年10月25日 【健康号】 张敏

蔡思思 李想 张敏武汉协和医院血液内科张敏

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

在全反式维A酸(ATRA)和亚砷酸问世前,急性早幼粒细胞白血病(APL)以病情凶险、初诊死亡率高、复发率高、治愈率低让人闻之色变。现在,随着ATRA和亚砷酸的临床应用以及支持治疗手段的加强,这一类疾病变为大多数可治愈。然而,APL治疗的挑战性仍然是存在的,下面我们就具体病例来探讨急性早幼粒白血病的治疗。

病例1 :男性,36岁,咽痛伴牙龈肿痛三周,一周前加重。

患者3周前无明显诱因出现咽痛,服用头孢类抗生素(具体不详)后稍好转,1周前又加重,发热39℃,伴鼻出血(量不多),咳嗽,痰中带血丝。在外院验血Hb94g/LWBC2.4×109/L,血小板38×109/L,诊断未明转来诊。病后无尿血和便血,进食少,睡眠差。既往健康,无肝肾疾病和结核病史。

体检:T38度,余生命体征稳定,贫血貌,胸骨压痛阳性,牙龈出血,全身散在出血点和注射部位瘀斑。

实验室检查:血常规检查Hb94g/L

WBC2.8×109/L,血小板30×109/L,生化:肝肾功能正常,乳酸脱氢酶增高;DIC全套:PT18.3S,APTT62.4S,FIB1.2。骨髓细胞学:APL。免疫分型:考虑APL可能性大。染色体分析:t1517)(q22q21),白血病基因检测:PML-RARα融合基因阳性;APL二代测序:无突变。

病例2:女性,30岁,四肢自发性瘀斑持续一周,无诱因下牙龈反复出血。

患者一周前无明显诱因出现四肢明显瘀斑,无明显诱因出现无痛性牙龈出血,三日前夜间出现发热,体温达39.8℃,可自行退去。今晨来院行血常规检查示:

HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L,起病来体重无明显变化,饮食睡眠差,无肝肾疾病以及结核病史。

体检:生命体征稳定,熊猫眼、牙龈出血、胸骨压痛明显,注射部位瘀斑,其他皮肤散在出血点。

实验室检查:血常规示HB67g/L,WBC16.4×109/L,PLT30×109/L尿常规以及肝肾功能无明显异常,骨髓细胞学:APL细颗粒型。免疫分型:考虑APL。染色体分析:t1517)(q22q21),白血病基因检测:PML-RARα融合基因阳性;APL二代测序:FLT3-ITD突变阳性。

病例分析:结合2位患者的临床表现、骨髓细胞学、免疫分型、基因和染色体检查结果,可以明确经典型APL的诊断。然而,这两个病例应该具体采取怎样的治疗方案? 治疗过程中应该注意什么?如何处理并发症和不良反应?

一、诱导治疗:危险分层,治疗方案个体化

首先,我们需要对病例进行危险层度分层

中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018根据白细胞和血小板数量进行预后分层:

未诱导前实验室外周血细胞计数

低危

中危

高危

WBC×109/L

≤10

≤10

10

PLT ×109/L

40

≤40

不定

病例1中,患者初诊外周血实验室检查示:WBC2.8×109/L,血小板30×109/L,归类为

中危组,病例2中,患者初诊实验室检查外周血计数为:16.4×109/L,归类为高危组。

危险分层完成后,我们将选择不同诱导治疗方案。病例1属于中危组,中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018版指出,/中危组治疗方案可选择:(1首选治疗去化疗ATRA+砷剂(亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片)双诱导;(2备选方案ATRA+砷剂(亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片)+其他化疗方案。与患者家属积极沟通后,遂采取第一种方案:去化疗的ATRA+砷剂治疗,期间如果外周血白细胞(WBC>4g/L,则口服羟基脲片;若WBC>10g/L,则加用蒽环类药物(柔红霉素或者去甲氧柔红霉素)。

病例2属于高危组,治疗方案上选择: ATRA+砷剂(亚砷酸针剂或口服制剂复方黄黛片+化疗诱导(柔红霉素45mg/m2/d或者去甲氧柔红霉素8mg/m2/d,d1-3),直至完全缓解

值得注意的是,诱导阶段药物治疗的具体剂量和时间会根据患者的年龄、性别、体能状况、药物敏感性、是否存在合并症等情况进行个体化调整。如果治疗顺利的话,约90%的高危组病人以及约95%的低危组以及中危组的患者于4-5周左右达到完全缓解。

二、巩固治疗:穷追不舍,防止复发需仔细

4-5周的诱导治疗结束后,若复查骨髓达完全缓解,患者将进入下一个治疗阶段:巩固治疗。此阶段,/中危组患者按照诱导治疗时采取的方案(是否去化疗)不同,而有差别。因病例1采用去化疗的诱导方案,参考2018APL指南,继续应用ATAR+砷剂进行后续7个月的巩固治疗1

1 ATRA+砷剂治疗方案流程

病例2高危组参考2018APL指南,则应用化疗巩固3个疗程(可以选择DA,MA,HA或者IA方案)。

巩固治疗结束后,复查骨髓,如果患者达到了分子生物学的缓解,即PML/RAR基因定量PCR和染色体均转阴性,遂进入下一段的维持治疗。

三、维持治疗:细水长流,持久作战勿松懈

根据危险分层和诱导治疗阶段选择的方案不同,维持阶段选择不同的治疗方案。对于中低危组患者病例1,如果诱导治疗采取去化疗的方案,维持治疗属于可用可不用。如果实在想用维持治疗,可以轻车简从:1个月:ATRA 25 mg/m2/d×2周,间歇2周;第2个月和第3个月亚砷酸016 mg/kg/d(或者复方黄黛片60 mg/kg/d)共2周,间歇2周。完成3个周期,维持治疗期共计约9个月(见2)。

2 ATRA+砷剂治疗方案维持治疗流程

对于高危组的病例2患者,可以选择的维持治疗方案有两种:①ATRA联合砷剂,每3月一个周期,共8个周期,所需时间为两年;②ATRA+MTX+6-MP维持治疗:每3个月为1个周期,ATRA 25 mg/m2/d,第114天;6-MP 5090mg/m2/d,第15~90天;MTX 515 mgm2,每周1次,共11次。共8个周期,维持治疗期总计约2年余(3)。

3 ATRA+亚砷酸+其他化疗治疗方案流程

四、并发症的处理和支持对症治疗:贯穿全局,随时警惕副作用

尽管APL是急性髓系白血病中预后最好的类型,初诊患者仍然容易出现凝血功能障碍、重症感染、诱导分化综合征等并发症和不良反应。因此,除前述治疗外,贯穿治疗过程中的支持对症治疗亦非常重要。

1.凝血功能障碍和出血:首先应该积极治疗原发病,此外积极进行支持治疗:输注单采血小板以维持PLT≥30-50×109/L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持 纤维蛋白原>1500mg/L以及PTAPTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血,可应用重组人凝血因子Ⅶa。

2.高白细胞APL患者的治疗:一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

3APL分化综合征:表现为不明原因的发热、呼吸困难、胸腔或者心包积液,肺部侵润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合2-3个者属于轻度分化综合征,符合4个或者更多者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发时,WBC10×109/L并持续增长时,应考虑减量或者停用ATRA或亚砷酸,并密切关注容量负荷和肺功能状态,尽早使用地塞米松10mg,每日2次)直至低氧血症解除。

4.砷剂不良反应监测:治疗前进行心电图(评估有无QTc间期延长)检查,血电解质(钙、钾、镁离子)和肌酐的检查;治疗期间维持血钾离子浓度>4mmoI/L,维持血镁离子浓度>18mg/L;同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

5CNSL的预防和治疗:诊断时为低中危组患者,应进行2~4次预防性鞘内治疗;诊断为高危组或复发患者,因发生CNSL的风险增加,对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者,按照CNSL的常规鞘内方案执行。

6刺激因子的应用:APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF,但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。

7抗凝药物的应用:对于有高凝及血栓的患者可酌情治疗。

8肺功能损害:治疗中应注意肺功能情况。

9肾功能损害:间断复查肾功能,防吐肾功能损害的出现。

10蒽环类药物化疗毒性:注意监测蒽环类药物累积毒性,尤其是高危和老年患者更应注意心毒性,可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。

总之,在ATRA+亚砷酸双诱导方案问世后,如果严格执行上述的3步曲方案,绝大多数的APL可以达到治愈的目的,无须接受异基因造血干细胞移植术。然而,在实际治疗中,在保证疗效的同时,如何尽可能减少治疗相关副作用和后遗症,尽可能地减轻患者的经济负担,做好个体化治疗,仍然是我们临床血液病医生孜孜以求的目标。

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