原创 肺癌靶向篇--HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究
2019年07月20日 【健康号】 邱立新

肺癌靶向篇--HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

作者简介


邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生(qiulixinyisheng)”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。


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肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前,腺癌已经发现驱动基因突变,包括EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2突变。针对突变基因使用靶向药物,相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌,有效率在70%以上,控制肿瘤的时间是化疗的两倍,并且副作用小,生活质量高。


今天要跟各位介绍的就是HER2突变的靶向药物,首先一起来了解一下,什么是HER2突变。



靶点介绍

人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员,分别是ERBB1,ERBB2,ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR,关于EGFR我在前面的公众号详细描述过。ERBB2,就是Her-2,HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体,在配体结合HER2后,HER2自身的酪氨酸激酶被激活,进而使其作用物磷酸化,并激活下游信号通路。


HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素,主要见于女性,不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型,以p.A775_G776insYVMA多见,还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。



2019年NCCN指南对于HER2突变型NSCLC的有效药物包括:T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼。

靶向药物汇总

T-DM1


T-DM1是一款抗体-药物偶联物,一头连接靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗(赫赛汀);另外一头是化疗药—美登素(这是一种抑制微管聚集的化疗药,类似于目前的长春新碱或者紫杉醇)。形成抗体耦连结构,让它在肿瘤细胞上局部释放,可以发挥很好的抗癌效果。注:T-DM1目前没有在国内上市,最近的购买方式是香港和台湾。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心做了一项Ⅱ期篮式研究。该研究队列入了HER2突变的肺癌患者,给予T-DM1 (3.6 mg/kg,q21)治疗直至疾病进展。

结果显示,18例HER2突变的晚期肺腺癌患者接受了T-DM1治疗。部分缓解率为44%,中位无进展生存期(PFS)为4个月,中位反应持续时间(DOR)5个月。达到了主要研究终点。


吡咯替尼


马来酸吡咯替尼片(通用名Pyrotinib,商品名:艾瑞妮)是江苏恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂(靶点包括EGFR、HER2和HER4),与胞内激酶区ATP结合位点共价结合,抑制肿瘤细胞生长。吡咯替尼联合卡培他滨,适用于治疗HER2阳性、既往未接受或者接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。


针对非小细胞肺癌,上海肺科医院的周彩存教授进行一系列对于HER2突变NSCLC的研究。利用患者的肿瘤活检标本成功建立了HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官(organoids)模型和人源肿瘤异种移植(PDX)模型,结果提示吡咯替尼的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。


临床试验

2015年7月至2016年9月, 吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的2期单中心研究,共入组15名患者,400mg每天一次,结果显示 客观缓解率(ORR)为53.3%,中位无进展生存期(PFS)为6.4个月,4位患者的PFS时间超过1年,1位患者的PFS时间超过2年。其中,67%(10/15)的患者突变为A775_G776YVMA插入突变,其他HER2突变类型G776C, G776>VC, L755P,P780_Y781insGSP也对吡咯替尼有效。


波奇替尼(poziotinib)


波奇替尼是一种新型的口服喹唑啉广谱HER抑制剂,能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体(包括EGFR/HER2/HER4)信号通路,从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。

美国安德森医院试验招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者进行II期临床试验,波齐替尼的剂量是每天16mg,如果患者副作用太大不能耐受,可以减量。结果显示,11位患者中,7位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达64%;3位患者,肿瘤稳定不进展;1位患者肿瘤也明显缩小,但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。主要副作用包括腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等,总体是安全可控。


目前正在进行的临床研究

(可入组)

  

试验标题

TAK-788治疗EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌的研究 


适应症

携带EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌 


试验信息

试验分类:安全性和有效性

试验分期:II期

设计类型:单臂试验

随机化:非随机化

盲法:开放

试验范围:国际多中心试验



主要入选标准

1、经组织学或细胞学证实为局部晚期(并且不是针对性治疗的候选人)或转移性疾病(IIIB或IV期)的NSCLC。

2、必须有足够的肿瘤组织进行分析(具体要求见《实验室手册》),首选在最近一次既往治疗期间进展后获得的肿瘤组织。

3、必须有根据RECIST v1.1确定的可测量的疾病。

4、年龄≥18岁的男性或女性患者。对于日本患者,年龄应≥20岁。

5、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0至1分。

6、预期最短寿命≥3个月

7、肾功能和肝功能良好,定义标准如下:a. 血清总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)(对于Gilbert综合征患者或者如果肝功能异常是基础恶性肿瘤所致,则可接受≤3.0×ULN);b. 丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN(如果肝功能异常由基础恶性肿瘤所致,则可接受≤5×ULN);c. 肌酐清除率估计值≥30 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式进行计算);d. 血清白蛋白≥2 g/dL;e.   血清脂肪酶/淀粉酶≤1.5×ULN。

8、骨髓功能良好,定义标准如下:a. 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5 × 109/L;b. 血小板计数≥75×109/L;c. 血红蛋白≥9.0 g/dL。

9、筛选时心电图(ECG)的QT间期正常,定义为QTcF≤450 ms(男性)或≤470   ms(女性)。

10、在TAK-788首次给药时,既往治疗导致的所有毒性均已消退至≤1级[根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE v5.0[18]),或已消退至基线水平。注:如果认为不可逆,允许存在与治疗相关的>1级脱发或与治疗相关的2级周围神经病变。

11、女性患者:在筛选访视前绝经至少1年,或手术绝育,或如果其具有生育能力,必须同意自签署知情同意书至研究药物末次给药后30天内同时使用1种高效的非激素避孕方法和另外1种有效的(屏障)避孕方法,或同意实施真正的禁欲,该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。(周期性禁欲[例如,女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。)。男性患者,即使已接受过手术绝育(即,输精管切除术后状态):同意在整个研究期间至研究药物末次给药后30天内使用有效的屏障避孕法,或同意实施真正的禁欲,该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。(周期性禁欲[例如,女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。)

12、已签署知情同意书并注明日期,表明受试者已知晓研究的所有相关方面。

13、愿意和能够遵守预定的访视和研究程序。

14、记录了通过本地测试证实的EGFR框内20号外显子插入(包括A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH,或者任何其他框内20号外显子插入突变),并且有足够的肿瘤组织可用于中心实验室分析(参见《实验室手册》)。EGFR 20号外显子插入突变可以是单独突变或合并其他EGFR或HER2突变。注意:患者入组无需得到中心实验室确认。

15、脑转移患者符合以下标准可以纳入:接受过手术和/或放射治疗,并且在TAK-788首次给药前7天内无需皮质类固醇来控制症状即可达到稳定状态。

16、必须至少接受过局部晚期或转移性疾病的1线治疗并且不超过2种局部晚期或转移性疾病全身抗癌化疗方案的治疗。注:如果已给药至少1个周期,则将计入全身性抗癌化疗方案。用作维持治疗的新抗肿瘤化疗将被计入新的治疗方案。如果在入组前<12个月完成(新)辅助治疗,则新辅助或辅助全身性抗癌化疗将被计入既往治疗方案。允许入组接受过EGFR TKI既往治疗的患者,但在既往TKI治疗期间被研究者或治疗医师评价为客观缓解并随后进展的患者除外。






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邱立新
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