原创 特发性肺纤维化的发病机制
2020年10月26日 【健康号】 张伟

特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、局限于肺的、进行性致纤维化的间质性肺炎,其发病过程由多种病理因素、多个环节参与。IPF的发病机制可分为两个阶段,早期以肺泡上皮损伤,各类炎性细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)浸润为主,导致肺组织结构破坏,肺泡萎缩、塌陷,肺血管重构;晚期是纤维形成阶段

   特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、局限于肺的、进行性致纤维化的间质性肺炎,其发病过程由多种病理因素、多个环节参与。IPF的发病机制可分为两个阶段,早期以肺泡上皮损伤,各类炎性细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)浸润为主,导致肺组织结构破坏,肺泡萎缩、塌陷,肺血管重构;晚期是纤维形成阶段,Ⅱ型肺泡上皮细胞及成纤维细胞增生,可产生大量细胞外基质在肺组织中沉积,形成成纤维细胞灶,导致胶原纤维沉积,最终导致 IPF 形成。同时,在IPF发病过程中,与上皮细胞-间质转化(EMT)、白细胞介素、转化生长因子-β、基质金属蛋白酶等细胞因子相互作用,共同致IPF形成。



                                 发病机制




    01肺泡上皮细胞损伤和凋亡

    肺泡上皮细胞是肺泡的主要成分,肺泡上皮细胞分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型肺泡上皮细胞的作用是,维持肺泡结构的完整性。Ⅱ型肺泡上皮细胞的作用是:在生理情况下上皮细胞的增殖、分化、凋亡,处在一个动态平衡状态,而肺组织受到各种因素刺激后,Ⅰ型上皮细胞脱落,被增殖、分化的Ⅱ型上皮细胞所取代。正常情况下,肺组织结构可完全恢复,当发生肺纤维化的肺泡炎,由于肺泡自限性很差,最终导致肺泡上皮细胞严重损害。因此,肺泡上皮的损伤和凋亡是IPF发生的关键因素。


    02炎性细胞与IPF

    IPF早期炎症反应有各类炎性细胞参与,如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。虽然各类炎性细胞在疾病中的作用机制不是很明确,但是可以直接或间接导致IPF的发生。


    03肿瘤坏死因子-α与IPF

    肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种促进炎性因子参与机体免疫调节。可促进淋巴细胞侵润、增殖,和中性粒细胞释放溶酶体,刺激成纤维细胞增殖导致IPF。实验证实,TNF-α诱导肺组织出现肺泡炎,肺组织胶原沉积,细胞外基质分泌增加,引起肺纤维化病理改变。


    04氧化/抗氧化失衡与 IPF 

    研究表明氧化应激在IPF的发病过程中起关键作用,肺组织中产生过多的氧化物,或抗氧化物产生减少,导致体内的氧化/抗氧化平衡失调。氧化应激促使肺纤维化相关细胞因子(主要是肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、炎性细胞)网络紊乱,使细胞破裂、释放溶酶体加速细胞凋亡,促进肺泡炎症反应,加重肺损伤,形成肺纤维化。


   05血管新生平衡失调与IPF

   血管新生在IPF形成过程中是一个关键环节,在IPF形成的不同时期呈动态变化。肺纤维化早期,新生血管的发生与纤维化区域基本一致,随着纤维化的逐渐加重,微血管密度(MVD)也进行性减少,在纤维化程度最轻的部分,MVD是增加的,在纤维化损害最广泛的部分,则是减少的,而在成纤维细胞的聚集区毛细血管几乎缺失。肺组织损伤后,会启动一系列组织修复,伴有血管的修复和新生,而血管内皮细胞是主要的参与者,肺纤维化早期多为炎性反应,促使血管生成因子释放,大量血管生成失控,炎性因子促进血管生成,炎症细胞渗入病灶,并有活化通路的作用。因此,炎性侵润,组织过度修复,成纤维细胞增殖,胶原纤维大量沉积,导致肺纤维化形成。后期随炎症反应的减弱,血管生成减少。

   06成纤维细胞及肌成纤维细胞与IPF

   由于成纤维细胞和肌成纤维细胞在细胞外基质起关键作用,提出三个理论学说:(1)肺组织损伤,诱导静息状态的成纤维细胞活化、增殖,成为细胞外基质的一部分;(2)在转化生长因子(TGF-β)的作用下,促使肺泡Ⅱ型细胞转化为间质细胞(即成纤维细胞/肌成纤维细胞),导致肺纤维化;(3)认为纤维细胞是间质细胞,可外渗到组织损伤的部位,分化大量间质细胞,间质细胞分泌细胞外基质,致细胞外基质大量沉积。 

参考文献:


缪天玲.特发性肺纤维化大鼠不同时期微血管变化特征及黄芪甲苷的干预作用[D].甘肃:甘肃中医药大学,2015:59-61.


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